[发明专利]一种氯沙坦钾新的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成，具体涉及氯沙坦钾新的制备方法，其中间体2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇(2)的制备方法；氯沙坦钾的结构式如1所示，中间体的结构式如图2所示。 

2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇单钾盐通常命名为氯沙坦钾，在治疗高血压方面有很大的应用。是一种趋于流行的非肽类血管紧张素II(AT II)受体诘抗剂。 

背景技术

已有的关氯沙坦钾的合成大都数是从从联苯的衍生物开始反应，有些联苯衍生物直接就从四氮唑联苯衍生物开始反应，起点较高，原料不易得到。如EP 253310，US 5130 439，US 5310 928，US 5138 069，US 5128355，US 2515 155等。 

如EP 253310的合成方法显示如上述反应方程式3所示，以2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲醇以及2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-4-溴甲基联苯为原料经过烷基化反应，再经过脱保护，成钾盐步骤得到氯沙坦钾。此种方法主要是原料难以得到，尤其是2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-4-溴甲基联苯难以在市场上购得。 

发明内容

本发明提供了一种新的制备氯沙坦钾的方法，以2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基与对溴苄溴为原料，经过烷基化反应，得到中间体2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基，中间体经过硼氢化钠还原得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇，再由中 间体与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过SUZUKI反应得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇(6)，中间体6再经过脱保护得到氯沙坦钾(1)。 

所述得烷基化反应是在有机碱存在下，由2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基与对溴苄溴在有机溶剂中，经亲核取代反应得到中间体，其中反应温度在-20-80℃；反应时间在1-245小时内。 

所述有机碱可以是三乙胺或二异丙基乙胺；所述熔剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环甲醇，乙醇中任意一种。 

所述中间体中的甲酰基还原可以使用的还原剂为：氢催化剂存在下的氢气，合适的硒化物或硅烷，氢硼化物。 

所述suzuki偶联反应是指2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸在催化剂存在下，经SUZUKI偶联得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇。 

所述suzuki偶联反应溶剂可以是四氢呋喃，二乙氧基甲烷，二氯甲烷，甲苯，二氧六环中任意一种，催化剂为醋酸钯，三苯基磷，碳酸钾组合而成。 

所述整个反应需要在无水无氧的条件下进行，主要通过鼓氮气来脱氧。 

所述脱保护需要在酸性条件下进行，所述酸性条件可以是无机酸也可以是有机酸。 

所述氯沙坦转变为氯沙坦钾所用的碱是无机强碱，氢氧化钾；所述反应溶剂是极性溶剂水。 

以上工艺的优点在于：本发明的一种制备氯沙坦钾的新方法，主要是2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基为原料与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过suzuki反应，再经脱保护得到氯沙坦。本发明主要避免了成四氮唑步骤，使得反应更为高效，安全。 

具体实施方式

实施例1 

步骤a 

2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基的制备：