[发明专利]氨基水杨酸类衍生物及其作为神经保护剂的应用

说明书

一、技术领域

本发明属于制药领域，提供一类氨基水杨酸的衍生物，以及该衍生物作为神 经保护剂的用途。

二、背景技术

现有技术：神经保护剂是当前缺血性卒中治疗的一个研究热点。迄今，针对 脑梗死级联反应的不同环节已开发了数以百计的神经保护剂，但除自由基清除剂 依达拉奉以外，几乎所有的神经保护剂都是动物实验有效，临床无效或效果很 差，或因严重副作用而限制了临床应用。寻求新型神经保护剂已成为目前研究的 重点。

脑缺血损伤后的神经元的死亡主要有三个途径：缺血引起的钙内流激活一氧 化氮合成酶(NOS)，导致一氧化氮(NO)病理性释放；再灌注引起自由基生 成，并与NO反应产生毒性更强的一氧化氮超氧负离子(ONOO-)，导致过氧化 反应；再灌注引起的炎症。在上述三个途径中，NO病理性释放至关重要。一方 面，它直接导致神经损伤，另一方面，又放大自由基的毒性作用并且介导了炎症 反应。而突触后密度蛋白-95(PSD-95)在NO病理性释放中扮演了重要的角色。 PSD-95能够在突触水平对N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体信号转导进行整 合。在脑缺血情况下，NMDA受体过度激活，通过NMDA/PSD-95/nNOS (nNOS：神经元型一氧化氮合成酶)的途径病理性释放NO，最终导致神经元的 死亡。

由于NMDA受体以及nNOS具有多种重要的生理功能，抑制NMDA受体以 及nNOS的功能虽然能够阻止NO的病理性释放，但同时也会产生严重的副作 用。阻断NMDA受体与PSD-95或者PSD-95与nNOS的偶联，均可以在不影响 NMDA受体以及nNOS功能的同时抑制PSD-95介导的NO病理性释放[47-49]， 但后者是更理想的靶点，其理由有二：一是与PSD-95偶联的下游蛋白除nNOS 还有许多种，阻断NMDA与PSD-95的偶联可能产生不可预测的生理反应；二是 nNOS与PSD-95的偶联是单线的，阻断二者的偶联对阻止NO病理性释放更有针 对性。

文献报道了一类能够特异性阻断PSD-95与nNOS偶联的化合物，具有明确 的神经细胞保护以及镇痛作用，因此，PSD-95/nNOS解偶联剂既可能成为新型神 经细胞保护剂，也可能成为非阿片类中枢镇痛药，具有很好的研究前景。

再灌注引起自由基生成同样是脑缺血损伤后的神经元的死亡主要途径之一， 酚类化合物具有清除自由基的功能，同时具有PSD-95/nNOS解偶联、清除自由 基的作用的化合物可能具有更强的神经保护作用，基于以上推理，本发明提供了 一类具有神经保护作用的氨基水杨酸衍生物。

三、发明内容

技术问题：本发明提供了一类氨基水杨酸衍生物，及其在神经保护作用药物 中的应用。

技术方案：一种氨基水杨酸衍生物，结构符合下述通式(I)：

其中，

R1、R2、R3、R5中至少有一个为-OH；

R1、R2、R3、R5不为-OH时，为-H、-OCH₃、-F、-Cl、-Br、-CF₃或-NO₃；

R4为-OCH₃、-F、-Cl、-Br、-CF₃或-NO₃；

R6、R7为-COOH或-OH；当R6为-COOH时，R7为-OH；当R6为-OH 时，R7为-COOH。

氨基水杨酸衍生物，包含上述化合物在药学上可以接受的酸的盐。酸的盐 为：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐。

氨基水杨酸衍生物，包含上述化合物在药学上可以接受的碱的盐。碱的盐为 钠盐、钾盐。

上述的氨基水杨酸衍生物，其在制备神经保护剂和治疗脑卒中药物中的应 用。

按照本发明，对于通式(I)化合物的合成方法，以各种取代的苯甲醛为起始 原料，与氨基取代水杨酸缩合制备相应的醛亚胺，再用硼氢化钠或硼氢化钾还 原，制备一系列新的取代的氨基水杨酸衍生物，这些化合物具有较好的神经保护 作用和脑卒中治疗活性。

本发明涉及的通式(I)化合物的合成方法可由合成示意图1表示。

合成示意图1