[发明专利]制备来氟米特的绿色新工艺

权利要求书

1.一种来氟米特的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（1）5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(Ⅲ)

取1.0mol N，N-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯加入到600ml的甲醇中，开启搅拌，开启冷冻，将反应体系冷却到-5℃后，缓慢滴加50％羟胺的水溶液1.0mol，滴加的过程中保持反应体系的稳定在-5℃～0℃，滴加完毕后升温至10℃～15℃继续反应，直至原料消失，反应完毕后，用200ml×3二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，有机相再用300ml饱和碳酸氢钠水溶液、300ml水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得乳白色液体143g，收率92.2％；

（2）5-甲基异噁唑-4-羧酸(Ⅳ)

将1.0mol 5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯加入到36％盐酸300ml和150ml冰醋酸的混合溶剂中，开启搅拌，加热至回流，直至原料消失，反应完毕后，蒸除溶剂，得灰褐色固体，加入150ml甲苯，加热至90℃～100℃溶解，冷却至室温后，有固体结晶析出，过滤，滤饼用甲苯和水洗涤，干燥得白色固体82g，收率64.6％；

（3）来氟米特(Ⅰ)

将1.0mol 5-甲基异噁唑-4-羧酸溶于600ml二氯甲烷中，冰水浴降温至-5℃后，缓慢加入1.05mol三乙胺，保持温度不超过0℃，加入完毕后，缓慢滴加1.0mol氯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液200ml，滴加过程保持温度不超过0℃，滴加完毕继续在0℃反应半小时后，滴加1.05mol 4-三氟甲基苯胺的二氯甲烷溶液200ml，滴加过程保持温度不超过0℃，滴加完毕后，继续在-5℃～0℃反应，直至原料消失，反应完毕后，反应液用300ml×2碳酸氢钠水溶液、300ml×2水、300ml×2饱和食盐水洗涤，分出有机相，蒸除溶剂后，残余固体用甲苯溶解，脱色，冷却至室温后析晶，过滤，滤饼用甲苯和水洗涤，干燥，粉碎得白色结晶固体230g，收率85.2％；

高效液相色谱法分析结果：氟米特产品含量99.7％，3-甲基异构体含量0.022％，4-三氟甲基苯胺未检出；

或者，将1.0mol 5-甲基异噁唑-4-羧酸溶于600ml二氯甲烷中，冰水浴降温至-5℃后，缓慢加入1.05mol三乙胺，保持温度不超过0℃，加入完毕后，缓慢滴加1.0mol甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液200ml，滴加过程保持温度不超过0℃，滴加完毕继续在0℃反应半小时后，滴加1.05mol 4-三氟甲基苯胺的二氯甲烷溶液200ml，滴加过程保持温度不超过0℃，滴加完毕后，继续在-5℃～0℃反应，直至原料消失，反应完毕后，反应液用300ml×2碳酸氢钠水溶液、300ml×2水、300ml×2饱和食盐水洗涤，分出有机相，蒸除溶剂后，残余固体用甲苯溶解，脱色，冷却至室温后析晶，过滤，滤饼用甲苯和水洗涤，干燥，得白色结晶固体240g，收率88.9％；

高效液相色谱法分析结果：氟米特产品含量99.8％，3-甲基异构体含量0.020％，4-三氟甲基苯胺未检出。