[发明专利]用于治疗的四氢噻吩并吡啶衍生物

说明书

技术领域：

该发明涉及用于治疗的四氢噻吩并吡啶衍生物(特别是用于预防和或治疗人的血栓形成诱发的/或血栓栓塞诱发的疾病)，其应用方法，含有它们的制剂和它们的生产方法。

技术背景：

包括心肌梗死和缺血性中风在内的血管疾病是死亡和残疾的主要原因。虽然引起血管疾病的过程复杂而且没有被完全理解，但是许多理论所共有的基本病因学包括由于动脉硬化和导致血栓形成或血栓栓塞得斑块破裂。美国专利5288726公开了一类四氢噻吩并吡啶衍生物可用于此疾病的治疗，本发明提供了一类新的四氢噻吩并吡啶衍生物。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的此类化合物的衍生物。

本发明的目的在于提供一种新的此类化合物的衍生物。

其结构是：R₁-O-L，

R₁表示S型

R型。

L代表氨基酸或取代的氨基酸中的酰基部分，其中优选的氨基酸包括：甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、精氨酸、酪氨酸、半胱氨酸等；

L也可以代表

本发明提供了上述式I化合物及其药用盐的生产方法：将式II化合物酯化，

R₁OH    II，

其中R₁如上述定义；

酯化方法是：将式(II)与经过保护氨基的氨基酸(如：Boc氨基酸、Fmoc氨基酸)，进行O-酰化作用，制备中间体，再将中间体脱保护基得式I化合物，或将式(II)与酰氯反应制备中间体，再将中间体用水水解可得式I化合物，式I化合物有必要可成药物上可接受的加成盐，包括其碱式盐或酸式盐；也可以用常规的方法与式I化合物的羟基、氨基、羧酸进行酯化或酰化反应生成新的衍生物本发明包含这些衍生物。

本发明的化合物是有用的，因为它们在包括人类的动物中具有药理活性。特别是该化合物在治疗或预防血管疾病方面有用，适用于有过近期发作的中风，心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，可减少动脉粥洋硬化事件的发生(如心肌梗死，中风和血管性死亡)，与阿司匹林联合，用于非ST段抬高性急性冠脉综合症(不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死)患者；本发明所涵盖的血管疾病的实例包括冠状动脉闭塞、再狭窄、急性冠状动脉综合症、高危血管疾病、脑血管动脉瘤、充血性心力衰竭、心脏性交替、心室壁瘤、心壁动脉瘤、心肌梗死、心脏停搏、心律失常、心源性水肿、心性呼吸困难、心力衰竭、心动过速、中风、短暂性脑缺血发作、心性咯血、心瓣关闭不全、心脏杂音、心性昏厥、心脏压塞、脑血管疾病和/或外周动脉疾病。

本发明化合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。

本发明化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。

本发明化合物按总重量给药，其量为每kg体重0.01-40mg，最好是24h的用量为每kg体重0.1-20mg，亦可采用几次给药方法。

最佳方案是一天一次给予本发明的一种或多种活性化合物的量为0.1-20mg/kg体重，优选剂量为0.1-5mg/kg体重。为了符合人或兽用的理想给药方案，这一剂量可视病情轻重、治疗难易以及所用化合物的不同上下波动，或遵医嘱。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1：化合物A的制备

反应方程式：

将2-[2-(羟基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮37.3克(0.1mol)，溶解在2000ml乙酸乙酯中，加入三苯基磷26.3g(0.1mol)、BOC-甘氨酸17.52g(0.1mol)，搅拌下滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)17.42g(0.1mol)室温反应5h，过滤，滤液中通入干燥的HCl气体至饱和，室温搅拌5h，析出大量白色固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，烘干得化合物A盐酸盐13.8g。

将化合物盐酸盐10g克用100毫升纯净水溶解后，慢慢滴加饱和的碳酸钠溶液至pH为10到10.5，用乙酸乙酯提取三次每次500ml，合并提取液，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸干得化合物A 5g。

实施例2：制备化合物A的R，S型异构体。