[发明专利]抗缺血/再灌注损伤的药物

说明书

技术领域

本发明涉及既能释放NO又能清除氧自由基的抗缺血/再灌注损伤的一类药物，属于医药技术领域。

背景技术

据世界卫生组织统计，心脏病是排名首位的死亡原因，每年死亡人数达1750万人，占所有死亡人数的30％，成为人类头号杀手。

在美国，死于心脏病的人数占每年死亡人数的1/3。在中国，心脏病的发病率和死亡率呈迅速上升趋势，1998年至2008年间，中国男性冠心病发病率较以往同期增加26.1％，女性增加19.0％。而缺血性心脏病(IHD)是其中的罪魁祸首之一。阐明其发病机制并寻找有效的防治药物是当今医学界亟待攻克的重要课题，发明人经过十几年系统研究，发现：

1、首次发现硝酰基阴离子(NO^-)在心肌缺血/再灌注(MI/R)中具有与NO相反的作用：NO本身是一个保护因子，而其在生物体内转化为NO^-后，则成为心肌“致伤因子”，诺贝尔奖获得者LJ.Ignarro教授评价该发现“进一步丰富了NO生物分子功能多样性观点”，并亲自推荐发表于《美国科学院学报(PNAS)》。

2、在MI/R早期冠脉血管内皮细胞NO的基础生成量即出现降低，进而诱发中性白细胞粘附、聚集，加重心肌损伤；应用NO供体和有效抑制白细胞-内皮细胞间的相互作用，显著减轻了再灌注心肌损伤。

3、发现NO与超氧阴离子自由基(O₂^-)的反应产物过氧亚硝基阴离子(ONOO^-)对I/R心肌即有直接损伤作用。由于缺血心脏再灌注时会爆发产生大量活性氧自由基，其中超氧阴离子自由基(O₂^-)可与NO反应迅速生成过氧亚硝基阴离子(ONOO^-)，基于这一发现发明人对再灌注心肌损伤的防治进行了探索。利用含酚羟基化合物清除ONOO^-的氧化毒性作用，有效减轻了再灌注心肌损伤。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗缺血/再灌注损伤的药物及其合成方法，该药物既能释放NO又能清除氧自由基，对缺血/再灌注损伤有明显防治作用。

本发明实现过程如下：

通式(I)表示的化合物，

其中R₁为

R₂、R₃相互独立的选自H、C₂～C₆的酰基、PhCH₂-或C₁～C₆的烃基。

上述药物的合成方法：

方法1：

肉桂酸衍生物1与草酰氯反应制备酰氯2，酰氯2与单硝酸异山梨醇酯或甘油1，3-二硝酸酯在缚酸剂存在下反应得到目标化合物3；将目标化合物3再进行酚羟基脱保护即可得R₂＝R₃＝H的目标产物，具体合成路线如下，

其中R₁为

R₂、R₃相互独立的选自H、C₂～C₆的酰基、PhCH₂-或C₁～C₆的烃基。

方法2：

肉桂酸衍生物1与单硝酸异山梨醇酯或甘油1，3-二硝酸酯在DMAP(N，N-二甲氨基吡啶)和缩合剂(可以是1，3-二环己基碳二亚胺DCC，1，3-二异丙基碳二亚胺DIC，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺EDC)存在下与发生缩合反应得到目标化合物3；将目标化合物3再进行酚羟基脱保护即可得R₂＝R₃＝H的目标产物，具体合成路线如下：

其中R₁为

R₂、R₃相互独立的选自H、C₂～C₆的酰基、PhCH₂-或C₁～C₆的烃基。

本发明合成出的系列化合物，通过初步的药理学试验证明：该类药物对缺血心肌有保护作用，可减少MI/R对心肌细胞的损伤，使心肌的抗氧化能力提高，对抗缺血/再灌注损伤有明显防治作用。

附图说明

图1为AcCF-ISMN剂量与一氧化氮生成量的量效曲线.x±s，n＝6.Hill方程拟合得半最大有效浓度(EC50)为7.02mg.