[发明专利]一步法合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成方法，尤其涉及一种以二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，用羧酸与三苯基膦、N-溴代丁二酰亚胺和N-甲基-N-甲氧基胺作用，一步合成相应的N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法。

背景技术

N-甲基-N-甲氧基酰胺(以下简称Weinreb酰胺)是一类十分重要的酰基化试剂，目前已被广泛应用于天然产物活性物质的合成。这类酰胺与其它的酰胺不同，与金属有机试剂(如Grignard试剂)作用时，生成酮而不是醇。Weinreb酰胺也易于被金属氢化物还原为醛。值得强调的是，具有光学活性的Weinreb酰胺与金属有机试剂或金属氢化物作用时，其构型不会发生转变。自1981年Bahm和Weinreb报道Weinreb酰胺的合成以来，有关此类化合物的研究成为了近年来有机化学反应研究中的一大热点，得到了广泛的应用和关注，并且发展了许多新合成方法。

直接从羧酸出发，一步合成Weinreb酰胺是较理想的方法。但羰基必须先活化才可与HNMeOMe反应生成酰胺。活化剂N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、二乙基氰基磷酸酯(DEPC)，1，1’-羰基二咪唑(CDI)等是最常用的活化剂。Giampaolo Giacomelli等采用较为廉价的2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪(CDMT)为羧基活化剂，该法相比效果好，但CDMT有刺激性。近年来，出现了许多关于合成Weinreb酰胺新方法的报道：Gunda，Georg等分别与2000和2004年报道了一种简便的一步法(一锅法)合成手性或非手性Weinreb酰胺的新方法，他们在N，N-二异丙基乙胺存在下，羧酸先与脱氧氟化剂([bis(2-methoxyethyl)amino]sulfur trifluoride)作用生成了酰氟中间产物，酰氟再与N-甲基-N-甲氧基胺(HNMeOMe)反应产生Weinreb酰胺。该法的缺点是所使用的脱氧氟化剂较为昂贵，而且反应后的剩余物或副产物难以从混合物中除去，造成原料浪费和产率低。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺简单、成本低、产率高的一步合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法。

本发明合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法，是以二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，用羧酸与三苯基膦、N-溴代丁二酰亚胺和N-甲基-N-甲氧基胺作用，生成相应的N-甲基-N-甲氧基酰胺。其具体工艺如下：

将羧酸、三苯基膦、N-溴代丁二酰亚胺、N-甲基-N-甲氧基胺以(1∶1∶1∶1)～(1∶1.2∶1.2∶2)的摩尔比溶于二氯甲烷或四氢呋喃中，于-25℃～室温下，反应1～2小时；经TLC检测原料反应完后，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥，即得N-甲基-N-甲氧基酰胺。其反应式如下：

为了尽可能的提高产率，本发明可先使羧酸与三苯基膦和N-溴代丁二酰亚胺作用后，再与N-甲基-N-甲氧基胺作用，合成N-甲基-N-甲氧基酰胺。

本发明采用的羧酸可以是任何一种羧酸，即R为苯基、烃基、氨基等。

本发明合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺产物，经IR，¹HNMR，¹³CNMR检测，为纯品。

本发明可以有效地合成各种手性或非手性的N-甲基-N-甲氧基酰胺(Weinreb)酰胺。

本发明通过大量的实验，从物料比，反应温度，产率等方面进行了比较，对反应条件进行了优化，结果发现：在0℃左右，物料比以羧酸(RCOOH)∶三苯基膦(PPh₃)∶N-溴代丁二酰亚胺(NBS)∶N-甲基-N-甲氧基胺(HNMeOMe)＝1∶1∶1.1∶1.7的摩尔比配料时，产率最高。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明采用羧酸、三苯基膦、N-溴代丁二酰亚胺、N-甲基-N-甲氧基胺为原料，价廉易得，合成成本低；

2、本发明采用一步法合成了N-甲基-N-甲氧基酰胺，反应过程简单，反应时间段，合成效率高(一般在1～2小时便可合成目标产物)；纯品产率高(在80～99％)；

3、本发明反应条件温和，一般在0℃～室温下进行；采用低毒性的二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂和萃取剂，环境友好，后处理容易。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的合成方法作进一步的说明。

实施例1、N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺的合成