[发明专利]一种磷酸肌酸钠脂质体冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体制剂，尤其是涉及一种磷酸肌酸钠脂质体冻干制剂及其制备方法。 

背景技术

磷酸肌酸(creatine phosphate，CP)是人体内的一种重要生物活性物质，主要存在于心肌、骨骼肌、脑等器官或组织，为人体重要的能量供应源，参与细胞能量代谢，并且为ATP补充能量，而ATP是任何细胞代谢过程中最主要的能量源。 

目前，磷酸肌酸的钠盐化合物即磷酸肌酸钠(phosphate creatinesodium，PCS)作为一种有效的心肌保护药，已经广泛应用于临床，磷酸肌酸钠适用于治疗心肌缺血、心脏外科手术中保护心肌等心肌能量代谢异常的疾病，分子式为：C₄H₈N₃Na₂O₅P，分子量：255.08，分子结构式如下： 

磷酸肌酸钠在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用，它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。磷酸肌酸水平不足在肌收缩力和功能恢复能力的损伤中具有重要的临床意义。实际上，在心肌损伤中，细胞内高能磷酸化合物的数 量，与细胞的存活和收缩功能恢复能力之间存在紧密关系。所以保持高能磷酸化合物的水平成为各种限制心肌损伤方法的基本原则，同时也是心脏代谢保护的基础。临床上多采用注射用水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液溶解后静脉注射，或在4℃停搏液中用于心脏手术，但是使用不当容易产生肌酸、肌酐等多种副产物，给患者带来严重的生命威胁。 

目前上市的注射用磷酸肌酸钠为无菌分装制剂，如CN 1729988A公开了一种磷酸肌酸钠和镁盐的组合药物，包括两种组合方式：一是将磷酸肌酸钠和镁盐制成复方制剂，二是将磷酸肌酸钠和镁盐分别制成单独的制剂，并且将两种单独的制剂包装在同一个药盒中。无菌原料粉的制备较为繁琐，成本较高，分装环境要求苛刻，而且长期贮存易结块，复溶后澄明度不稳定。 

有文献报道将磷酸肌酸钠制成冻干制剂，如CN 101288649A公开了一种磷酸肌酸钠粉针剂，工艺为：取处方量的磷酸肌酸钠1份，加入3-6份注射用水，搅拌使磷酸肌酸钠溶解，加入溶液量的0.1％的针用活性炭，过滤除碳、除菌后得澄明液体，补注射用水至足量，过0.22μm微孔滤膜，测定含量为90％-110％后，灌装；冷冻干燥，压盖。又例如，CN 101313910A公开了一种磷酸肌酸钠冻干粉针剂的制备工艺，包括：取磷酸肌酸钠1份，加到1-4份注射用水中，加入人血白蛋白或甘露醇或低分子右旋糖，搅拌使溶解均匀，加入针用活性炭，搅拌，以钦合金棒过滤脱炭，补加注射用水，用微孔滤膜滤过除菌，滤液分装于无菌玻璃瓶中，无菌玻璃瓶中，加 丁基胶塞，保留升华孔道，置冻干机中，抽真空，冷冻干燥得。磷酸肌酸钠在水溶液中很不稳定，短时间内很快水解，致使生产出来的冻干品经常不合格，严重影响了临床使用的安全性。 

所以，一种既可以将磷酸肌酸钠制成冻干制剂，又不会让它在水溶液中水解的制备方法非常值得研究，其可以解决以上存在的缺陷。 

脂质体(1iposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。 

CN 101249074A公开了一种氨曲南脂质体冻干制剂，将氨曲南用含有抗氧剂的由中性磷脂、负电荷磷脂和胆固醇形成的质脂体包封得到的冻干制剂。采用氯仿-甲醇的溶剂体系，未能很好解决冻干过程的塌陷以及复溶之后的渗漏问题。 

CN 101283987A公开了一种氯喹脂质体冻干粉针，由1份氯喹脂或其与酸成盐的形式、2-100份磷脂、1-35份胆固醇、0.5-5.0份维生素E及冻干支持剂组成。，所得的水化之后的脂质体粒径明显增大，不利于静脉注射。