[发明专利]酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途，属于化 学技术领域。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类功能复杂的水解酶。在细胞核中，由DNA链缠绕着的 组蛋白八聚体构成的核小体是构成染色体的结构单元，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)能将组蛋 白中的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基水解掉(如反应式II)，从而导致组蛋白的正电荷密度增 高，继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强，基因转录被抑制，(参见Christian，A.H.， et al.Curr.Opin.Chem.Biol.，1997，1，300；Kouzarides，T.，Curr.Opin.Genet.Dev.，1999，9，40)； Wolffe，A.P.Sci.Washington，1996，272，371。此外，核小体组蛋白的去乙酰化还与染色质组装， DNA修复与重组密切相关，(参见Polo，S.E.，et al.Cancer Lett.，2005，220，1；Vidanes，G.M.，et al.Cell，2005，121，973)。近来，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如转录因子， 细胞骨架蛋白，分子伴侣等，(参见Glozak，M.A.，et al.Gene，2005，363，15)。正是由于HDACs 具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，包括：癌症，神经变性疾 病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病等，其中，癌症无疑是对人类生命健康威胁最 为严重的疾病。研究表明，HDACs与肿瘤细胞发生发展密切相关，如：抑制肿瘤细胞分化和 凋亡，促进肿瘤细胞增殖，迁移和血管生成，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力等，(参见 Witt，O.，et al.Cancer Letter.，2009，277，8)。

反应式II

目前在人体中发现了HDACs家族有18个成员，根据其结构，功能和分布的不同可分为 四类。其中，I类(HDAC1，2，3和8)，II类(IIa：HDAC4，5，7和9；IIb：HDAC6，10)， IV类(HDAC11)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIRT 1-7)是NAD⁺依赖性的。研 究表明，与肿瘤密切相关的主要是锌离子依赖性HDACs，HDAC抑制剂(HDACs Inhibitors， HDACi)能有效抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡。而且，HDACi具有抗瘤谱广，毒副作用低 的优点，它们对实体瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此，针对HDACs为靶 点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。