[发明专利]水飞蓟宾纳米结晶制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。涉及一种水飞蓟宾纳米结晶制剂的处方及制备工艺。

背景技术

水飞蓟宾(Silybin)：水飞蓟宾是水飞蓟素中最主要的生物活性成分，为黄酮类天然化合物，现有商品名为益肝灵、水林佳等，在临床上其作为肝保护剂而被广泛使用，目前有片剂、胶囊剂等剂型。水飞蓟宾可消除自由基，抗肝脂质过氧化、抗肝纤维化、抗缺血-再灌注损伤等；还可稳定肝细胞膜、保护肝细胞酶系统，抑制ROS活性，提高肝脏解毒功能。水飞蓟宾虽然具有独特的理化特性及生物学功效，但由于其水溶性差，应用领域和生物利用度受到限制。

纳米结晶(nanocrystals)：近年来由组合化学等筛选制备的活性化学实体的数量稳定增加，但大部分为疏水性化合物。据统计，目前通过高通量筛选得到的药物中有40％难溶于水，而这种情况在通过直接合成法得到的药物中达到60％。难溶性药物通过传统的制剂方法常常难以在口服后达到治疗疾病要求的生物利用度，或难以制成供静脉给药的制剂，从而大大限制了药物的应用。制剂工作者采取了很多方法来解决这一问题，如使用混合溶剂、采用包合技术、微粉化或制成静脉乳剂等。直到1994年由Müller等首次报道的纳米结晶避免了上述方法的弊端，存在明显优势。

纳米结晶是利用表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。体系中纳米级粒径的纯药物颗粒依靠表面活性剂的电荷效应或/和立体效应稳定地混悬在溶液中，其中药物的平均粒径小于1μm，一般在100～500nm之间。纳米结晶可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米结晶能提高制剂中的载药量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用较低。

高压匀质法(high-pressure homogenization)：纳米结晶的制备方法主要有碾磨法、高压匀质法、乳化法和微乳法等。本发明采用高压匀质法，它是先将药物微粉化制成混悬液，然后在高压匀质机高压泵的作用下强行高速通过匀化阀的狭缝，制得纳米结晶。本法可一步完成，也可分两步完成，即经过两个串联的均质阀，第一个均质阀的压力降较大，主要起分散混悬剂的作用，第二个均质阀的压力降低于第一个，以提高纳米混悬液的稳定性。本法除具备介质碾磨法的优点外，还适于制备注射用的无菌纳米结晶。但需预先将药物微粉化，制成粒径不大于25μm的微粒。

发明内容

本发明针对水飞蓟宾现有的水溶差的临床应用局限性，采用高压匀质法制成水飞蓟宾纳米结晶，再将纳米混悬液冷冻干燥后制成口服和注射制剂。可以增加口服制剂的生物利用度，而注射制剂毒副作用小，体系稳定。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明的水飞蓟宾纳米结晶制剂的原辅料组成如下，均为重量份：

水飞蓟宾300份，稳定剂30～600份；

上述稳定剂包括表面活性剂和高分子助悬剂，选自脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧乙烯型、泊洛沙姆、卵磷脂、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡波普、葡聚糖中的一种或多种。

优先的，原辅料组成比例为：

水飞蓟宾300份，稳定剂30～300份；

优先的，原辅料组成比例为：

水飞蓟宾300份，稳定剂30～600份；

优先的，原辅料组成比例为：

水飞蓟宾300份，稳定剂30～100份；

本发明的水飞蓟宾纳米结晶制备过程如下：

(1)将稳定剂0.2-20重量份溶解在100体积份双蒸水中以作为分散介质，得到溶液A；

(2)将水飞蓟宾0.4-20重量份分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得到粗混悬剂B；

(3)将步骤(2)制得的粗混悬剂B以高速剪切机13000rpm剪切1-5min，制得混悬剂C；

(4)将步骤(3)制得的混悬剂C采用高压均质法在500-2000bar下分别循环5-20次，即得水飞蓟宾纳米结晶混悬液；

(5)将上述水飞蓟宾纳米结晶混悬剂加入1％～10％(W/V)冻干保护剂冻干后即得水飞蓟宾纳米结晶；

步骤(5)所述冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、壳聚糖、海藻糖中的一种或多种。