[发明专利]1,2,3-噻二唑巯乙酰胺类衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物合成领域，尤其涉及2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的制备方法。

背景技术

1，2，3-噻二唑巯乙酰胺类化合物(TTAs)是新一代非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂。TTAs衍生物的制备是以4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基乙酸乙酯为中间体，经水解反应得到4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基乙酸，最后经酰化反应，柱层析得到2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代苯基乙酰胺类衍生物。参见展等，1，2，3-噻二唑巯乙酰胺衍生物：新型的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，生物有机及药物化学快报，2008，18(20)：5368-71(Zhan P，Liu X，Cao Y，Wang Y，Pannecouque C，De Clercq E.1，2，3-Thiadiazolethioacetanilides as a novel class of potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.Bioorg Med Chem Lett.2008，18(20)：5368-71)。

反应路线如下：

a：KOH-EtOH-H₂O，50-70℃；b：PCl₅，aniline，DCM，rt，1-2h

此法第一步的水解反应，为了避免噻二唑环被破坏，需要在KOH水溶液中，50-70℃下温和条件下长时间搅拌，且产物收率低。第二步的酰化反应，需要试剂干燥无水，且反应产物需要柱层析分离，该路线操作步骤繁琐，总收率较低(后两步反应的总收率低于40％)。

为了进一步优化1，2，3-噻二唑巯乙酰胺化合物的结构，探明与酰胺直接相连的芳环部分对活性的影响，阐明该类化合物的构效关系，最终筛选出具有更高活性的先导化合物，需要引入结构多样性的取代基，合成一系列以TTAs为先导物的新型衍生物。因此，对原合成路线进行优化以找到操作简单、产率高的新的合成方法，十分必要。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种操作简单、产率高的合成2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的方法。

本发明的技术方案如下：

1.2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物

本发明涉及的2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)N-取代芳基乙酰胺类衍生物，其结构通式如下：

其中R为：2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基；

其中Ar为：各种取代芳基；优选的，Ar为3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基、β-萘基之一。

2.2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的合成路线如下：

其中R为：2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基；

其中Ar为：3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基或β-萘基之一。

3.中间体4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6的制备方法

本发明2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的制备需要合成4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6，作为关键中间体，具体步骤如下：

以取代苯(萘)乙酮或取代苯为原料，分别经卤代反应或付克反应得到α-卤代取代苯(萘)乙酮2；将11.4ml(0.1mol)的巯基丙酸甲酯溶于100ml无水乙醇中，加入5.3g(0.05mol)的Na₂CO₃，搅拌大约10min；然后加入0.1mol的α-卤代苯(萘)乙酮2；继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩得中间体3。