[发明专利]头孢拉定化合物及其胶囊制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢拉定的精制方法，特别地涉及一种头孢拉定胶囊的制备方法，属于医药技术领域。 

背景技术

头孢拉定是第一代注射或口服用的头孢烯类的β-内酰胺抗生素药物，主要对耐药性金葡球菌和肺类克雷伯氏菌有较强的杀菌作用，对溶血性链球菌、肺类球菌、大肠埃希氏菌、部分变形杆菌等均有抗菌作用，具有抗菌普广、杀菌力强、过敏反应小、对β-内酰胺酶具有较高稳定性等优点。临床上主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等感染。 

目前上市的头孢拉定原料纯度较差，高分子聚合物较高，致使临床上存在过敏反应，主要症状表现在皮疹、荨麻疹、瘙痒、红斑及药物热等。一种新的头孢拉定原料的精制方法，尽可能的减少高分子聚合物，提高纯度，成为本品新的研制方向。 

在《黑龙江医药》2004年，第17卷第1期中刊登了《头孢拉定的合成》，公开了精制头孢拉定的方法：加入浓盐酸水解，10℃搅拌15分钟，水层中加入活性炭、硅藻土脱色，过滤，收集滤液。加入三乙胺调节pH值至3.0，加入晶种，继续用三乙胺调节至5.4。冷却至5℃，静置过夜。析出晶体，用丙酮(60％)洗，真空干燥得到精制头孢拉定。该方法中单独用三乙胺调节碱度，会有大量水不溶性的杂质混入，影响精制的效果，而且三乙胺调节至5.4，有点偏高，影响头孢拉定精制的收率，最后用丙酮(60％)洗涤，有机溶剂残留严重，影响最终制剂产品的质量。 

发明内容

本发明目的在于提供一种头孢拉定原料的精制方法，其可以获得较高 纯度的头孢拉定，用以制备优质高效的药学上可接受的常规制剂。 

本发明另一个目的在于提供一种由高纯度头孢拉定制备头孢拉定胶囊的方法。 

本发明解决的技术范围包括： 

一种头孢拉定的精制方法为：将头孢拉定加入适量酸性溶液中，溶解完全，活性炭脱色，过滤，滤液在一定温度下搅拌至恒温，加入碱液至pH值为5.0～5.2，停止加碱，降温至恒定温度，过滤，洗涤，真空干燥，即得。 

作为本发明一优选实施方案，头孢拉定的精制方法为：将头孢拉定加入酸性溶液中，冰水浴溶解完全，加入活性炭脱色15～30分钟，过滤，水洗滤饼，合并滤液，转入容器中，在一定温度(结晶初始温度)条件下搅拌至恒温，逐渐加入碱液，控制加入体积和加入速度，在加碱过程中通过酸度计在线监控结晶液的pH值变化，控制结晶终点pH值为5.0～5.2，停止加碱，将晶浆在1～1.5h内降至恒定温度(结晶终了温度)，然后过滤，用95％乙醇洗涤，45℃真空干燥，即得。 

上述精制方法中，酸性溶液选自盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、硼酸溶液，优选盐酸溶液；碱液选自氨水、氢氧化钠、三乙胺/DMF、碳酸氢钠，优选三乙胺/DMF且两者的体积比为3∶1至1∶1。 

上述精制方法中，结晶初始温度优选为25～35℃，更优选是30℃；结晶终了温度优选为0～10℃，更优选是5℃。 

上述精制方法中，头孢拉定和水的重量优选比为1∶2，三乙胺和DMF的体积比优选是1.2∶1。 

上述精制的头孢拉定，其纯度可达98％以上。 

本发明解决的技术范围还包括： 

一种头孢拉定胶囊，其特征在于胶囊中除了活性成分头孢拉定之外，还可含有填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂等药学上可接受的赋形剂，优选地，基于胶囊的总重量计，头孢拉定为20～70％重量，填充剂为0～60％重量，崩解剂为0～10％重量，粘合剂1～10％重量，润滑剂为0.5～3％重量。 

上述所述的头孢拉定胶囊，填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、糖粉；崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000。 

上述所述的头孢拉定胶囊，作为优选的实施方案，填充剂为微晶纤维素和/或乳糖，崩解剂为低取代羟丙纤维素，粘合剂为聚维酮K30，润滑剂为硬脂酸镁。 

上述所述的头孢拉定胶囊的制备方法为：将精制的头孢拉定原料过100～200目筛粉碎，和过80目筛的填充剂或/和崩解剂充分混合，加入粘合剂溶液混合制粒，过20～24目筛制粒，干燥，加入润滑剂混合均匀，分装，即得。 

上述制备的头孢拉定胶囊，每粒胶囊含头孢拉定0.25～0.5g。 

本发明还提供了上述头孢拉定胶囊在制备治疗呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等感染的药物中的应用。 

本发明的优点为：