[发明专利]4-取代-2-氨基嘧啶类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成领域，具体地涉及一种4位带有不同取代基的2-氨基嘧啶类化合物的制备。

背景技术

4-取代-2-氨基嘧啶类化合物是一类重要的药物及有机合成中间体，在其它化工领域也有着广泛的应用。它在医药方面主要用于合成抗菌、抗肿瘤、抗过敏性及某些其它疾病的抑制剂；还可用于合成有机杂环化合物和有机配位化合物；同时还可用于金属腐蚀性抑制剂、机械防污剂和抗氧剂的合成。目前常用的2-氨基嘧啶类化合物的合成路线按原料分类主要有两种：一种是以胍的盐酸盐、硝酸盐、碳酸盐等与含有C₃结构的化合物发生环合反应制得(T.V.Prolopopova，Zhur.Obshihei Khim，1958，28，240-243；Eiji Kobayashi，YaKugaKu Za sshi，1962，82，445-446；V.I.Khmelevskil，Med Prom.S.S.S.R.，1959，12.18-20)。该方法具有操作简单、反应温度低的优点，但反应时间较长，收率较低且合成的化合物结构较为单一；另一种是以氯嘧啶及其衍生物为原料来制得(日本专利，1349，1951-12-19)。此种方法工艺简单、条件温和、收率较高，但对原料的要求比较严格。上述两类方法在制备4-取代2-氨基嘧啶类化合物的应用均不具有普遍性。

因此，本领域需要一种经济、简便、高收率且有普遍性的4-取代-2-氨基嘧啶类化合物的制备方法

发明内容

本发明的目的在于提供一种产率高、纯度高、工艺简单、可操作性强且具有普遍性的4-取代-2-氨基嘧啶类化合物的制备方法。

本发明采用的技术方案是：具有通式(I)结构的4-取代-2氨基嘧啶类化合物。

其中，R代表以下基团：

4-取代-2-氨基嘧啶类化合物的制备方法包括以下步骤：

1)将带有乙酰基的芳环或杂环类化合物同N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛置于容器中，搅拌均匀后，加热至回流，回流反应3～5小时，停止搅拌，将反应液冷却至室温，过滤，烘干，得中间产物；

2)将乙醇钠或甲醇钠溶于无水乙醇中，搅拌均匀，加入盐酸胍，室温搅拌0.5～1.5小时，得A液；将第一步得到的中间产物溶于无水乙醇中，得B液；将B液缓慢滴加到A液中，反应体系升温至回流，回流反应5～7小时，停止搅拌，将反应液冷却至室温，放置过夜，过滤，洗涤，干燥。

本发明的反应机理是：以带有乙酰基的芳环或杂环化合物(II)为起始原料，与DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)反应，TLC跟踪反应终点，生成中间产物(III)，再在有机碱(乙醇钠或甲醇钠)的作用下与胍发生扣环反应，TLC跟踪反应终点，制得4-取代-2-氨基嘧啶类化合物(I)，其反应路线如下：

其中，R代表以下基团：

本发明的有益效果是：本发明利用乙酰取代的芳环或杂环化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、盐酸胍反应共制得10种4-取代-2-氨基嘧啶类化合物。反应工艺简单，条件温和，产率高且具有普遍性，为制备新型4-R基-2-氨基嘧啶类化合物提供了一条途径。

具体实施方案

实施例1：4-(2-吡啶基)-2-氨基嘧啶的合成

在三口烧瓶中加入2-乙酰吡啶(242g，0.2mol)和500ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌均匀后，将混合物加热至回流，回流反应4h，TLC跟踪反应终点，反应结束后停止搅拌，将反应液冷却至室温，过滤，烘干。粗产物用三氯甲烷/石油醚(体积比1∶1)重结晶，干燥制得黄色固体化合物(E)-3-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-酮264g，产率75％。

向2L的三口瓶中加入乙醇钠(27.2g，0.4mol)和1000ml无水乙醇，搅拌均匀，再向瓶中一次性加入盐酸胍(38.3g，0.4mol)，室温搅拌1h，得A液；将上步得到的化合物(E)-3-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-酮(70.4g，0.4mol)溶于200mL无水乙醇中，得B液；将B液缓慢地滴加到A液中，反应体系升温至回流，回流反应6h，TLC跟踪反应终点，反应结束后停止搅拌，反应液冷却至室温，放置过夜，过滤，粗产品依次用乙醇(200ml)和水(500ml)洗涤，干燥即得到最终产物，类白色固体4-(2-吡啶基)-2-氨基嘧啶57.8g，产率84.4％。

mp：142.7-143.0℃。