[发明专利]一种多烯紫杉醇自微乳组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种多烯紫杉醇自微乳组合物及其制备方法。

背景技术

多烯紫杉醇(docetaxel)是近年开发的新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，为有丝分裂抑制剂，多烯紫杉醇是半合成抗肿瘤新药，对多种实体瘤具有较强的抗肿瘤活性，体外实验提示多烯紫杉醇可以抑制SPC Al肺腺癌细胞的生长，而且随着剂量的增大抑制作用增强，这种作用与该药物诱导细胞发生GZM期阻滞有关。对在体Lewis肺癌的研究表明，多烯紫杉醇通过诱导Lewis肺癌细胞发生G2M期阻滞和凋亡抑制肿瘤组织的生长。多烯紫杉醇的作用机制与紫杉醇类似，但抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3～12倍，对乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症均有明显疗效。

多烯紫杉醇难溶于水，即使配制成注射液，在临床应用中的毒副作用也较大，容易引起较多的并发症，如过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、脱发等等，同时药物的体内代谢迅速，需长期使用。目前对其结构改造以减少不良反应的尝试尚无大的进展。

目前多烯紫杉醇主要是以吐温80和乙醇等配制而成注射液，注射后对人体有毒副作用，特别是在使用多烯紫杉醇注射液前，必须先服用抗过敏药物或注射抗过敏药物来帮助缓解由于多烯紫杉醇注射液的使用而产生的严重过敏等毒副作用，常常给病人带来痛苦，直接影响了该药的使用。

公开文献200510084055.6中，公开了一种多烯紫杉醇脂肪乳剂，但是含药量低，含油量高，输入人体后易导致脂肪酸在组织器官内积聚。且脂肪乳剂平均粒径在500nm，不具备良好的器官靶向性。

目前，针对此类药物的靶向性和低毒性已经提出了许多改进，例如将这类药物制成脂质体、纳米粒等，但现有技术仍存在不足，比如其稳定性差、载药量低、靶向性不明确、生产工艺复杂，不易于工业化大生产。

WO99/49848描述了抗癌药物剂型，其中活性物质被配成稳定的自微乳预浓缩液。

WO 95/24893描述了疏水性药物的传递系统。这一申请描述的组合物包含油相、亲水性表面活性剂和亲脂性表面活性剂，旨在用于配制疏水性活性成分和提高它们的生物利用度。

因此，研究开发出多烯紫杉醇的新剂型以克服上述问题是必要且可能的。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种多烯紫杉醇自微乳组合物，该组合物可用生理盐水或葡萄糖等各种介质分散制成注射剂，也可制成胶囊、软胶囊、微乳、透皮贴片等各种相应剂型。与现有临床剂型相比，毒性小，生物利用度高。

本发明的又一个目的提供一种以多烯紫杉醇为主组分的组合物，但也可以用于其他紫衫烷类如紫杉醇等。

本发明的另一个目的在于，通过加入附加剂和乳化剂的亲水部和疏水尾部产生交连作用，有助于形成均一透明的溶液，增加制剂的物理化学稳定性。该制剂使多烯紫杉醇具有更高的物理化学稳定性。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

本发明涉及一种治疗肿瘤的含有多烯紫杉醇的自微乳组合物，其组分及重量百分比为：

多烯紫杉醇        1％-20％

油相              5％-60％

乳化剂            10％-90％

助乳化剂          1％-30％

附加剂            0％-10％

按照本发明所述的含有多烯紫杉醇的自微乳组合物，所选用的油相为天然植物油、链长在C₈-C₁₀之间的中等链长脂肪酸甘油酯、油酸、亚油酸、油酸乙酯、鱼油、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、维生素A、维生素酯类及其任意组合。优选的液态油为大豆油、链长在C₈-C₁₀之间的中等链长脂肪酸甘油酯。

所述的乳化剂为磷脂、solutol HS15、Cremophor EL、Cremophor RH40、Span 60、Span 80、Tween 60、Tween 80、Poloxamer188其中一种及其任意组合。优选的是，该乳化剂为solutol HS15、大豆磷脂、Cremophor EL和Tween80。

所述的磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂、脑磷脂、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、丝氨酸磷脂、氢化磷脂、多烯磷脂酰胆碱、DMPC、DPPC、DMPG、DPPG、DPPE、DSPE、DPPA、DSPA及其结构修饰物如PEG化衍生物DSPE-PEG2000等。