[发明专利]一种紫杉醇的半合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药合成领域，涉及一种紫杉醇的半合成方法，具体地说涉及一种由7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)向紫杉醇(pacilitaxel)转化的合成新方法。

背景技术：

紫杉醇(pacilitaxel)，1967年美国化学家Wall和Wani等首先从太平洋紫杉(短叶红豆杉，Taxus.brevifolia)树皮中提取出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物。该药于1990年进入III期临床试验，1992年底获美国FDA批准上市，用于治疗对常规化疗无效的卵巢癌和乳腺癌。

紫杉醇(pacilitaxel)

紫杉醇是一种高效的细胞毒素，具有独特的抗癌机理。它作用于微管蛋白。微管是真核细胞的一种纤维蛋白，与细胞的有丝分裂有关，对于迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇“冻结”有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停止在G2期和M期，直至死亡。紫杉醇表现出广谱而高效的抗癌活性，对人的卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、CNS癌、肝癌和白血病细胞系等有细胞毒作用。

目前，紫杉醇主要来源于红豆杉植物的树皮，其含量极低，仅为0.008～0.01％。全世界每年需要紫杉醇大约500Kg，则需毁掉至少500万棵红豆杉。红豆杉是冰川时期的孑遗物种，我国和世界各国资源很少，在我国已列为国家一级保护植物。

从20世纪80年代后期开始，众多化学家致力于紫杉醇的全合成和半合成工作，但进展缓慢，这很大程度上是由于这一化合物复杂的结构因素。尤其是全合成的步骤长达40～60步，产率只有0.3～0.9％，因而至今没有得到实际的应用。所以红豆杉树皮提取物的综合利用就显得尤为重要。

在红豆杉树皮提取紫杉醇的工艺过程中，附带有大量的紫杉醇类似物被提取出来，它们与紫杉醇具有相似的化学结构。所以，以其紫杉醇类似物为起始原料合成紫杉醇，为化学半合成紫杉醇开创了一条新的思路。化学半合成紫杉醇的工业化实现，红豆杉树皮综合利用度的提高，也大大降低紫杉醇价格，为人类健康作出杰出贡献。

7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)作为红豆杉树皮分离生产过程中的副产物之一，从化学结构上分析，它与紫杉醇具有相似的化学结构。

7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)

与紫杉醇比较，7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇在7位上多了一个木糖基，10位上少了一个乙酰基。7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇中含有4个羟基，其活性顺序早期报道为7-OH＞2’-OH＞10-OH＞1-OH，如何去除7位的木糖基和选择性的将10位的羟基进行乙酰化成了此发明的关键所在。

另外，从7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)提取分离的角度来看，由于7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)与三尖杉宁碱，紫杉醇C具有非常相似的化学结构，而且极性相差很小，普通的色谱分离方法很难将其分开，国内外文献报道过几种将其分开的方法，但都由于工艺相当繁琐，成本较高，最终不能实现工业化。这就为7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)向紫杉醇(pacilitaxel)转化带来相当大的难度。

目前，7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)作为红豆杉树皮分离生产过程中的副产物，大多被遗弃或转化成10-DAB(10-Deacetylbaccatin III)，没有被直接转化成具有医药价值的紫杉醇，这对于珍贵而又有限的红豆杉树皮资源是一种极大的浪费。单一分离生产红豆杉树皮中的紫杉醇也大大提高了紫杉醇的生产成本，使企业在价格竞争中处于劣势地位。因此开发一种新的既能提高红豆杉树皮资源综合利用率，又能大大降低紫杉醇的生产成本的紫杉醇的制备方法是非常必要的。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供一种全新的紫杉醇半合成方法。

本发明突破化学合成中起始原料为纯净物的传统观念，以7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)，与三尖杉宁碱，紫杉醇C的混合物为起始原料(其中有效成分7-木糖甙-10-脱乙酰基紫杉醇的含量为1-100％)，经三步反应得到高含量的紫杉醇终产物。起始原料经提取或购买获得。

本发明是通过如下技术方案完成的：