[发明专利]调节血管生成和癌细胞增殖的方法

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2004/037754，国际申请日为 2004年11月12日，进入中国国家阶段的申请号为“200480033521.1”， 发明名称为“调节血管生成和癌细胞增殖的方法”的发明专利申请的分案 申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2003年11月14日提交的美国临时申请60/520,172的权益， 在此完整引入以供参考。

关于联邦资助的研究或开发的声明

本发明在美国政府通过以下代理机构授予的基金：NIH EY014385和 HL036279的支持下完成。美国政府对本发明享有特定的权利。

发明背景

得自花生四烯酸代谢作用的产物参与调节血管和细胞生长。当花生四烯酸 的代谢由细胞色素P450催化时，主要的产物是区域和立体特异性的环氧二十 碳三烯酸(EET)、它们相应的二羟基二十碳三烯酸(DHET)和20-羟基二十碳三 烯酸(20-HETE)。细胞色素P450也可将花生四烯酸代谢为16-、17-、18-和 19-HETE。在CYP450的所有同种型中，参与花生四烯酸ω-羟化为20-HETE 的主要的酶是CYP450 4A(CYP4A)和CYP450 4F(CYP4F)家族(Roman RJ.， Physiol.Rev 82：131-185，2002)。

生理血管生成是涉及细胞、胞外基质分子与细胞迁移、增殖和内皮细胞的 管分化中积累的可溶性因子之间相互作用的复杂过程。血管生成的过程与已经 存在的血管有关，它长出毛细管枝芽以产生新血管(Hanahan D等，Science277： 48-50，1997)。几种细胞因子和生长因子，例如内皮细胞生长因子(VEGF)、 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和表皮生长因子(EGF)已公认可在体外和 体内调节血管生成，在这些因子中，VEGF认为是最有效的血管生成诱导 物(Ferrara N，Am J Physiol Cell Physiol 280：C1358-C1366，2001)。近来的 研究进一步支持了VEGF在骨骼肌中作为重要的血管生成调节物的作用， 因为用VEGF-中和抗体处理阻断了针对电刺激和锻炼的血管生成应答 (Amaral SL等，Microcirculation 8：57-67，2001；和Amaral SL等，Am J Physiol Heart Circ Physiol 281：H1163-H1169，2001)。

花生四烯酸的环氧合酶(Epoxygenase)代谢物参与培养细胞中的内皮细胞 迁移和管形成(Natarajan R等，Am J Physiol Heart Circ Physiol 273： H2224-H2231，1997；Natarajan R等，Proc Natl Acad Sci USA 90：4947-4951， 1993；和Rieder MJ等，Microvasc Res 49：180-189，1995)。近来的一项研究 提供了大鼠提睾肌中细胞色素P450A(CYP450)ω-羟化酶在骨骼肌细胞和小动 脉中表达的证据(Kunert MP等，Am J Physiol Heart Circ Physiol 280： H1840-H1845，2001)。20-HETE显示在大脑和肾循环的小动脉的生肌活化中 起作用(Harder DR等，J Vasc Res 34：237-243，1997；Harder DR等，Acta Physiol Scand 168：543-549，2000；和Ma YH等，Am JPhysiol Regul Integr Comp Physiol 267：R579-R589，1994)。Frisbee等(Am J Physiol Heart Circ Physiol 280：H1066-H1074，2001)和Kunert等(Microcirculation 8：435-443， 2001)证实20-HETE导致针对骨骼肌抵抗小动脉中透壁压力升高和PO₂的血管 收缩应答。