[发明专利]一种制备左乙拉西坦中间体S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备左乙拉西坦中间体S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐的方法，特别是一种通过光学拆分制备左乙拉西坦中间体S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐的新方法。

技术背景

光学活性氨基酸及其衍生物，氨基酸酯、酰胺等都是生产各种具有生理活性物质，如药物和杀虫剂的极为重要的中间体。本发明化合物的化学名称S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐，结构如下：

左乙拉西坦是比利时UCB公司研究开发出的一种主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫的药物，美国食品与药物管理局(FDA)于2000年4月批准该药在美国上市。

制备左乙拉西坦通常有两种途径。其一是通过直接使用光学活性的(S)-α-氨基酸为原料制备。如“WO 03014080，2003.3.20”中记载了直接从(S)-2-氨基丁酸出发合成左乙拉西坦的路线：

又如在“GB 2225322，1990.5.30”中记载的使用其它光学活性的(S)-α-氨基酸，即(S)-蛋氨酸为原料，经过多步骤酯化、酰胺化、关环，最后脱硫甲基的反应来合成左乙拉西坦：

另一种途径是用外消旋2-氨基丁酸为原料，经酯化、氨解转化为外消旋2-氨基丁酰胺后，先进行光学拆分，盐酸盐化后，再与4-氯丁酰氯反应生成左乙拉西坦：

2-氨基丁酰胺的合成方法又有丙醛和氰化钠的Strecker反应路线和以正丁酸溴化、氨解法路线，然后对DL-2-氨基丁酰胺进行光学拆分，拆分可以采用生物酶法和化学法，用拆分所得(S)-(+)-2-氨基丁酰胺进行下一步反应(WO 2006115194，2006.11.2.；Anon.，IP.com Journal(2005)，5(11B)，37；JP 2007191470，2007.8.2.；CN 101130504，2008.2.27.；CN 1583721.2003.8.20)，上述化学拆分都是使用光学活性有机酸对DL-2-氨基丁酰胺进行拆分。

可以看出，左乙拉西坦的合成路线目前仍然是直接采用(S)-α-氨基酸为原料或从2-氨基丁酸为原料出发、转化为2-氨基丁酰胺消旋体和拆分为(S)-α-氨基丁酰胺后进行合成的路线；采用2-氨基丁酸、经酯化为2-氨基丁酸酯、再拆分为(S)-α-氨基丁酸酯后进行反应的方法目前还没有文献报道。而经过S-(+)-2-氨基丁酸酯中间体合成左乙拉西坦的过程较为简便。通常情况下，由于DL-2-氨基丁酰胺是固体，在溶剂的选择上会有很大局限性，因此，采用DL-2-氨基丁酸酯光学拆分制备S-(+)-2-氨基丁酸酯中间体将极大的方便左乙拉西坦的制取。

发明内容

本发明的目的在于由DL-2-氨基丁酸出发，通过酯化，对DL-2-氨基丁酸酯的光学拆分，而生产出左乙拉西坦的重要中间体S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐，进一步制备出抗癫痫药物左乙拉西坦。

生产左乙拉西坦重要中间体S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐的具体反应过程如下：

1)将DL-2-氨基丁酸进行酯化：使DL-2-氨基丁酸与过量的醇ROH反应生成酯的盐酸盐固体，并使其与碱进一步反应，得到DL-2-氨基丁酸酯，其中R＝C1～C5的烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；

更具体地，以干燥HCl或SOCl2作为酯化催化剂(2-氨基丁酸与催化剂之摩尔比为1∶1.1)，使DL-2-氨基丁酸与过量的醇ROH(R＝C1～C5的烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或杂芳基)反应生成酯的盐酸盐固体，酯化反应完全后，把反应液减压浓缩到干，然后加入氢氧化钠水溶液或氨水，搅拌，分出油层，即得DL-2-氨基丁酸酯，收率94-99％。

2)DL-2-氨基丁酸酯的光学拆分：向步骤(1)得到的DL-2-氨基丁酸酯的醇溶液中，加入L-有机酸，在35-80℃的温度下搅拌2-3个小时、过滤，用适量甲醇洗涤，反应后的滤液为D-2-氨基丁酸酯，滤饼为S-(+)-2-氨基丁酸酯L-有机酸盐，将滤饼溶解在四氢呋喃或二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯的有机溶剂中后，通入氨气，过滤，用上面使用的溶剂洗涤，干燥，回收溶剂后，即得固体S-(+)-2-氨基丁酸酯；