[发明专利]取代的苯并呋喃及其制备方法

说明书

本申请是国际申请日为2004年12月15日、国际申请号为PCT/IB2004/004158、发明名称为“制备2-正烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃及其中间体的方法”的国际申请进入中国的中国专利申请的分案申请，该中国专利申请的申请号为200480038285.2、发明名称为“制备2-正烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃及其中间体的方法”。

技术领域

本发明涉及制备2-正烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的新方法和实施该方法的中间体。

背景技术

人们不断寻求制备2-正烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的替代路线，特别是制备用作抗心律失常药决奈达隆中间体的2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的替代路线。

在FR-A-2 665 444中，2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃通过在四氯化锡存在下在二氯乙烷中使2-正丁基-5-硝基苯并呋喃(NBBF)与甲氧基苯甲酰氯反应，随后在二氯乙烷中与氯化铝反应制备。

该合成的主要问题为使用昂贵反应物对甲氧基苯甲酸或其酰氯。

此外，可根据FR-A-2 803 846公开的技术，由2-香豆冉酮或2-羟基苯甲醛来制备NBBF。

根据FR-A-2 803 846，NBBF可通过以下方法获得：使2-香豆冉酮与戊酸酐和戊酸盐反应制备互变异构体(3-(1-羟基亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮与3-戊酰基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮)的混合物，该混合物在乙酸中受40％硫酸作用制备所需的NBBF。

因此，希望得到一种制备2-正烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃、特别是2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的可行方法，该方法应具有良好产率、简单易行并且产物的纯度高。

发明内容

实际上，经过充分研究之后，本申请公司惊讶地发现在浓酸催化剂存在下3-(1-羟基亚烷基)-3H-苯并呋喃-2-酮化合物或其酮互变异构形式3-烷酰基-3H-苯并呋喃-2-酮的反应有利于形成2-正烷基-3-羧基苯并呋喃。

该合成路线的另一个令人惊讶的地方是在Friedel-Craft反应中在苯酚醚对位选择性反应而不在2和6位上取代，使得可能主要获得4-烷氧基衍生物和非常少的2-烷氧基衍生物。

这种独特的特点使得不必预先分离即可进行4-烷氧基衍生物和2-烷氧基衍生物的混合物的脱烷基步骤，并获得优良产率和优良纯度的所需产物。

因为这个原因，本申请的主题是制备一种式(I)的2-正烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法：

其中R代表包含1-5个碳原子的直链或支链的烷基，R1代表包含1-3个碳原子的直链或支链的烷基、包含1-3个碳原子的直链或支链的烷氧基、卤素原子或硝基，

其中：

a)将式(II)的2-烷基-3-羧基苯并呋喃与卤化剂反应制备式(III)的化合物，

其中R和R1如上定义，

其中X代表卤素原子，R和R1如上定义；

b)随后在路易斯酸存在下将式(III)的化合物与下式的烷基苯基醚反应制备式(IV)的2-烷基-3-(4-烷氧基苯甲酰基)苯并呋喃与式(IVa)的2-烷基-3-(2-烷氧基苯甲酰基)苯并呋喃的混合物，

其中R2代表包含1-5个碳原子的直链或支链的烷氧基，

其中R、R1和R2如上定义；

c)将所述混合物进行脱烷基反应制备式(I)的产物，如果需要，将式(I)的产物分离。

在式(I)和下文中，术语“包含1-3个碳原子的直链或支链的烷基”例如代表丙基、乙基或甲基。术语“包含1-5个碳原子的直链或支链的烷基”例如代表正戊基、正丙基或乙基，优选正丁基。术语“包含1-5个碳原子的直链或支链的烷氧基”例如代表丙氧基或乙氧基，优选甲氧基。术语“卤素原子”或“X取代基”例如代表碘或溴原子，优选氯原子。

所述苯并呋喃环体系可包含4个R1基团，优选2个R1基团，特别是仅1个R1基团。

所述R1基团优选在5或7位上，特别是在5位上。

以下试剂可用作卤化剂，例如三氯化磷PCl₃、五氯化磷PCl₅、磷酰氯POCl₃、草酰氯(COCl)₂、碳酰氯COCl₂，特别是亚硫酰氯SOCl₂。