[发明专利]咪唑-4-酮及咪唑-4-硫酮化合物

说明书

技术领域

本发明是涉及咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物及其在制备用于治疗大麻 碱受体媒介的疾患的药物中的用途。

背景技术

数世纪来自大麻植物(Cannabis sativa)分离的大麻碱类(Cannabinoids)已 被认知作为治疗剂。例如，它们已被使用于止痛、肌肉松弛、食欲刺激及抗抽 搐。近来的研究也显示了它们于治疗癌症以及减轻慢性发炎症(例如风湿病与 多发性硬化症)症状的潜在的治疗效果。

大麻碱类的作用是通过至少两种大麻碱受体(CB1与CB2受体)所媒介， 该两种受体属于G-蛋白-偶合受体(GPCR)超级家族。CB1受体压倒性地表达于 脑中以媒介传达子(transmitter)释放的抑制，以及CB2受体主要地表达于免疫细 胞以媒介免疫响应。参照Matsuda等，Nature(1990)346：561以及Munro等， Nature(1993)365：61。

相较于其它GPCR，CB1受体典型地被较高程度地表达。于中枢神经系统 中，其高度表达于大脑皮质、海马回、基底神经节及小脑，但于下视丘及脊髓 则具有相对低的程度。参照Howlett等，Pharmacol Rev(2002)54：161。其功能影 响许多神经病学上与心理学上的现象，例如情绪、食欲、呕吐调控、记忆、肌 肉紧张性的空间协调与止痛。参照Goutopoulos等，Pharmacol Ther(2002) 95：103。除了中枢神经系统之外，CB1受体亦存在于数个周围器官，例如肠、 心、肺、子宫、卵巢、睪丸以及扁桃体。参照Galiègue等，Eur J Biochem(1995) 232：54。

CB2受体为44％相同于CB1受体且于穿膜区域有68％相同性。参照Munro 等，Nature(1993)365：61。相较于CB1受体，CB2受体具有更为受限的分布，于 肾及扁桃体具有高表达，且于肺、子宫、胰脏、骨髓及胸腺具有低表达。于免 疫细胞中，B细胞表现CB2受体为高程度，依序为天然杀手细胞、单核球、多 形性核中性球以及T淋巴球。参照Galiègue等，Eur J Biochem(1995)232：54。CB2 受体的活化已显示于相关于神经退化疾病(例如阿兹海默症)的发炎性模式中 具有止痛效果，且于骨密度的维持与动脉硬化损伤的进展起作用。参照Malan 等，Pain(2001)93：239；Benito等，J Neurosci(2003)23：11136；Ibrahim等，Proc Natl Acad Sci USA(2003)100：10529；Idris等，Nat Med(2005)11：774；以及 Steffens等，Nature(2005)434：782。

发明内容

本发明是基于意外的发现某些咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物有效于治 疗大麻碱受体媒介的疾患。

于一方面中，本发明涉及式(I)化合物：

式(I)中，两个键之一者为单键且另一者双键；X为O或S；以及R₁、R₂、R₃、 R₄、R₅及R₆的每一个独立地为氢、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或R₃及R₄与其所键结的碳原子共同为 环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。

上述化合物的一个亚组包括其中X为O的化合物。在这些化合物中，R₁可为芳基或杂芳基(例如苯基或噻吩基)；R₂、R₃、R₄及R₅的每一个独立地为氢 或烷基；或R₆可为芳基或杂芳基(例如卤基取代的苯基)。

该化合物的另一个亚组包括其中X为S的化合物。在这些化合物中，R₁可为芳基或杂芳基(例如苯基或噻吩基)；R₂、R₃、R₄及R₅的每一个独立地为氢 或烷基；或R₆可为芳基或杂芳基(例如卤基取代的苯基)。