[发明专利]抗组胺哌啶衍生物,其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法

说明书

本申请是申请号为200310100765.4的同名发明专利申请的分案申 请，专利申请No.200310100765.4是申请号为95193122.9的同名发明专 利申请的分案申请，其母案的国际申请号为PCT/US95/04942，国际申请 日为1995年4月28日。

本发明涉及哌啶衍生物、其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形 式的新的制备方法，它们可用作抗组胺剂、抗过敏剂和支气管扩张剂[美 国专利No.4,254,129，1981年3月3日，美国专利No.4,254,130，1981年3 月3日，和美国专利No.4,285,958，1981年4月25日]。

本发明提供了下式哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐，和其可药用 盐以及其单一光学异构体的制备方法：

其中

R₁表示氢或羟基；

R₂表示氢；或

R₁和R₂一起在带有R₁和R₂的碳原子之间形成第二键；

n表示1-5的整数；

R₃表示-CH₂OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原 子并且是直链或支链的；

每个A表示氢或羟基；

该方法包括使相应水合的可药用酸加成盐进行共沸蒸馏。

此外，本发明也提供了制备下式哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐，和其 可药用盐以及其单一光学异构体的方法：

其中

R₁表示氢或羟基；

R₂表示氢；或

R₁和R₂一起在带有R₁和R₂的碳原子之间形成第二键；

n表示1-5的整数；

R₃表示-CH₂OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原 子并且是直链或支链的；

每个A表示氢或羟基；

该方法包括使相应水合的可药用酸加成盐进行最少水量重结晶。

此外，本发明也提供了制备下式哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐，和其 可药用盐以及其单一光学异构体的方法：

其中

R₁表示氢或羟基；

R₂表示氢；或

R₁和R₂一起在带有R₁和R₂的碳原子之间形成第二键；

n表示1-5的整数；

R₃表示-CH₂OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原 子并且是直链或支链的；

每个A表示氢或羟基；

该方法包括使相应水合的可药用酸加成盐进行含水重结晶。

而且，本发明提供了以I型和III型表示的无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲 基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐多晶形物的制备方法， 和以II型和IV型表示的水合的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基 丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐多晶形物的制备方法。

I型多晶形物可以通过下述特征确定：目测熔点(毛细管)在约196-201℃ 范围内；在外推开始时的熔化吸热在约195-199℃，这是通过差示扫描量热 法测定的；和X-射线粉末衍射图示基本如表1所示，其中XRPD图示是采 用装有Co X-射线管源的粉末衍射仪测量的。样品用Co K_α1辐射照射和 XRPD数据是在5-55°2θ范围内收集的(强度的变化基本上取决于优势 的定向)

表1