[发明专利]有机化合物

说明书

本申请是中国专利申请200580037222.X的分案申请，原申请的申请日 是2005年11月3日，发明名称是“有机化合物”。

本发明涉及N-苯甲酰基-星形孢菌素新的晶型II、N-苯甲酰基-星形孢 菌素晶型II的制备方法、含有N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的组合物以及 N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上 的用途。

本发明涉及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，无定形N-苯甲酰基-星形 孢菌素的制备方法、含有无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物以及无 定形N-苯甲酰基-星形孢菌素在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的 用途。

发明背景

药物N-苯甲酰基-星形孢菌素用作抗肿瘤剂。一般而言，N-苯甲酰基- 星形孢菌素的制备在本领域是已知的。但是，我们也知道相同药物的不同 晶型在药物的某些重要性质上可能有实质差异。因此，对于N-苯甲酰基- 星形孢菌素的新的固体形式以及新的制备方法有着持续的需要。

发明概述

一方面，本发明提供了N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。优选地， N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II X-射线衍射图谱有如图1描述的2θ衍射 角为8.7±0.2的衍射峰。

另一方面，本发明提供了含N-苯甲酰基-星形孢菌素的固体形式的组 合物，其中有至少80％固体重量的N-苯甲酰基-星形孢菌素是如图1描述 的有2θ衍射角为8.7±0.2衍射峰的晶型II。提供了不同实施方案及变体。

另一方面，本发明提供了包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II和可药 用载体或稀释剂的药物组合物。优选地，药物组合物用于口服施用。

另一方面，本发明还涉及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，无定形N- 苯甲酰基-星形孢菌素和包含无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物的制 备方法。

另一方面，本发明提供了包括预防或治疗有效量的无定形N-苯甲酰基 -星形孢菌素和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。本发明该方面的药 物组合物可以制成制剂，例如用于口服施用。

另一方面，本发明提供了星形孢菌素的纯化方法。

另一方面，本发明提供了由星形孢菌素与苯甲酸酐反应的N-苯甲酰基 -星形孢菌素的制备方法。本方法任选地进一步包含在反应溶液中加入晶种 以制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的无定形物或晶型II。

另一方面，本发明提供了涉及将含N-苯甲酰基-星形孢菌素的溶液喷 雾干燥制备无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的方法。

还提供了包含预防或治疗有效量的由描述的方法制备的无定形N-苯 甲酰基-星形孢菌素和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。

另一方面，本发明提供了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的制备方法， 该方法包括：

(a)提供在质子溶剂或非质子溶剂中的N-苯甲酰基-星形孢菌素溶液；

(b)用N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II作为晶种，用醇溶剂接触反应 混合物以形成沉淀；和

(c)分离沉淀物，其为N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。还提供了不 同的实施方案和变体。

附图简述

图1显示了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的X-射线粉末衍射图谱。

图2显示了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的特征红外图谱。

图3显示了纯无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素的X-射线粉末衍射图 谱。

图4显示了基本无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素的X-射线粉末衍射 图谱。

发明详述

除非另有定义，本文使用的所有专业及科学术语与本发明所属技术领 域的普通技术人员通常理解的意义相同。尽管任何与本文描述的相似或等 效的方法与材料可用于本发明的实践或试验中，但是本文描述优选的方法 与材料。

为了本发明的目的，对以下术语定义如下：

结晶化合物，本文称之为“晶型II”并指的是以下的N-苯甲酰基-星 形孢菌素的晶型II。可通过X-射线粉末衍射和/或红外光谱表现其特征。 以下将进一步描述。

“可药用的”意指在制备药物组合物时可使用，通常是无毒的，且非 生物不利的，包括可兽用的和/或人用的。

“反溶剂”是加入现有的物质的溶液后可降低该物质的溶解度的溶剂。