[发明专利]治疗免疫疾病的新的1,2-二苯基乙烯衍生物

说明书

本申请是申请日为2002年1月17日、申请号为02800121.4、发明名称为“治疗免疫疾病的新的1，2-二苯基乙烯衍生物”的申请的分案申请。 

发明背景 

1，2-二苯乙烯衍生物具有很广泛的活性，且以植物的天然成分广泛地分布在自然界中。人们对1，2-二苯乙烯衍生物一直很感兴趣，因为人们已经在一些天然存在的以及一些合成的1，2-二苯乙烯中观测到广泛的活性。活性包括抗菌的(Hu，K.，等人，Canadian Journal of Microbiology，1998，44，1072)，抗白血病的(Mannila等人，Phytochemistry，1993，33，813)，制癌的(EP 641,767)，以及蛋白-酪氨酸激酶抑制活性(Thakkar，K.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2950)。随着5-(2-苯基乙烯基)-2-异丙基-1，3-苯二酚从发光杆菌(Photorhabdus)中的分离，人们已经设计并合成了它的一系列类似物，用作治疗炎症和牛皮癣以及干预蛋白激酶的有用试剂或组分。(Webster等人，WO 01/42231)。 

众所周知，T淋巴细胞(T细胞)在调节免疫反应中起重要作用。T细胞与多种细胞因子例如白细胞介素(IL)，肿瘤坏死因子(TNF)，干扰素(IFN)以及粒细胞巨噬细胞群体具有密切的联系。T细胞的活化和增殖以及与它们相联系的细胞因子可调节免疫系统中以及致病的炎症中各种各样的生理学活动。例如，某些ILs抑制剂对于Th2支配的疾病可能有好处，而IFN-γ和TNF-α抑制剂对于治疗Th1诱导的免疫疾病是有用的。 

巨噬细胞是宿主防御体系的十分重要的组分，但它们也涉及在有些人类疾病的免疫期间组织损伤的形成。有效的拮抗剂可以阻断随后的炎症症状(皮肤变红，浮肿，疼痛以及功能不良)。CD86表达，一氧化氮以及TNF-α产物是体内巨噬细胞功能的试验指针。通过抗原递呈细胞，包括树状细胞，巨噬细胞和活化的B细胞的CD86表达是与T细胞CD28相互作用所必须的，这种相互作用是T细胞充分活化所必须的。一氧化氮是一种有效微生物的巨噬细胞产物。TNF-α是一种在炎性细胞的补充和激化中十分重要的促炎细胞因子。 

嗜中性白细胞在许多急性的和慢性的炎症性病症中对其它细胞型起支配作用。IL-8是一种由嗜中性白细胞产生的趋化因子，它除了对于单核细胞及其它白细胞是趋化性的，还可活化嗜中性白细胞。嗜中性的IL-8的负调节可 以通过防止进一步的嗜中性补充和活化，表现为有助于控制嗜中性的炎性活动的负反馈机制。 

有些细胞因子可调节广泛的炎性和免疫反应，这些反应是感染或损伤和/或其它因素的结果。其它细胞因子具有更多特殊的功能。这些许多不同的细胞因子的功能与免疫细胞的复杂相互作用对适当的和最佳的免疫功能必不可少。T细胞的活化经常引发许多免疫的，炎性的和自身免疫疾病过程。相应地，可有效地干预细胞因子形成的化合物具有预防和治疗相关的病症的应用。 

IL-2，一种15-kDa蛋白，是通过T细胞在抗原的刺激作用下分泌的，是正常的免疫响应性所必需的。IL-2刺激B细胞和T细胞的增殖和活化，是一种可以导致细胞活化和增殖的有效细胞因子。IL-2受体是在活化B细胞，脂糖处理的单核细胞以及许多T细胞上发现的。临床的研究表明IL-2活性的干涉可有效地抑制体内免疫反应[T.A.Waldmann，Immunol.Today，14，270(1993)]。 

另一个细胞因子是白细胞介素-8(IL-8)，已经证明其为一种引发和持续炎症反应的有力物质。IL-8也是已知的属于名称为嗜中性的活化肽或单核细胞衍生的嗜中性活化肽。它通过趋化作用吸引嗜中性白细胞并触发髓过氧物酶的释放。IL-8被认为与例如牛皮癣，过敏性反应，风湿病以及皮肤和肺的炎症等疾病有关。 

IFN-γ是一种干扰素系列的成员，最初是在淋巴细胞的促有丝分裂诱导下产生的。IFN-γ是由CD4+Th1细胞，CD8细胞，γ/ΔT细胞以及活化的天然杀伤细胞分泌的。它起到活化淋巴细胞以提高抗微生物和抗癌效果的作用。另外，它还起到调节淋巴细胞亚型的增殖，分化和响应的作用。IFN-γ是通过淋巴细胞促细胞分裂素的响应合成的，且可诱导主要组织兼容性复合体(MHC)第II类抗原的表达。IFN-γ可促进包括MHC上调的许多免疫反应的促炎方面。对于许多自身免疫疾病，与疾病结合的炎性过程都与提高的IFN-γ利用度有关。IFN-γ可能对自身免疫病的进展或消退具有强的影响，该作用对特定的病症是专一性的。