[发明专利]羊毛甾-8,24-二烯-3-醇的药学用途

说明书

发明领域

本发明一般来说涉及四环萜烯醇家族的羊毛甾-8，24-二烯-3-醇通过抑制某些酶而作为抗炎、抗癌和/或镇痛药的药学用途，所述酶的活性与某些类型的癌症的增生相关。

在下文中，将会经常提到化合物大戟醇，它是羊毛甾-8，24-二烯-3-醇家族的一个成员，应当知道，这仅仅是为了便于参考的原因，因此，没有其它羊毛甾-8，24-二烯-3-醇化合物排除在本发明之外。

发明背景

癌症是一组超过100种疾病的名称，所述疾病通常具有侵袭组织和器官的细胞的无组织生长，而且可蔓延至身体的其它区域，这称为转移。

不同种类的癌症对应于不同种类的体细胞。例如，有若干种类的皮肤癌，因为皮肤是由不止一种细胞构成的。如果癌症始于上皮组织，例如皮肤或黏膜，就称为癌。如果它始于结缔组织，例如骨、肌肉或软骨，就称为肉瘤。将一种癌症与其它癌症区分开来的其它表征是细胞增殖速率以及它们侵袭邻近或远离其起源的其它组织和器官的能力。

C类蛋白激酶(PKC)包括其功能和调节都高度保守的一组蛋白激酶。激酶也称为磷酸转移酶，它们将来自其底物的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化并调节多种细胞活性，包括基因表达、有丝分裂、细胞移动、代谢和程序细胞死亡(细胞凋亡)。PKC在激活之前经过磷酸化，这个过程发生在它从细胞溶质转移到原生质膜期间。它们的激活和从细胞溶质向原生质膜的转移过程的发生是为了响应二酰基甘油(DAG)的瞬时增加，或响应通常存在于植物中的称为佛波酯的外源物质。

PKC家族包括12个同种型，分为3亚类：常规型(cPKC，钙依赖型并由DAG和磷脂酰丝氨酸激活)、原始型(nPKC，钙独立型，但由DAG和磷脂酰丝氨酸激活)和非典型型(aPKC，钙独立型并由磷脂酰丝氨酸激活，而不是由DAG激活)。在一个细胞内，在向细胞膜转移前后，同种型的分布不同，文献表明，PKC在膜和核的细胞质区室(citoplasmatic compartment)的亚细胞位置的差异可影响某种细胞相关的各同种型的功能。

近年来，若干研究已经证明了PKC的异常激活与包括类风湿性关节炎、多发性硬化、大肠炎和不同种类的癌症在内的病理过程的发展之间的关系。近来，有关PKC涉及癌症的假说已经得到众多关注，尤其是根据以下发现：这些酶是肿瘤天然促进剂佛波酯的底物。丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(包括PKC)的增加或降低的激活、或者由它们所调节的转录因子的增加或降低的激活，可导致细胞无组织生长，诱导癌症过程。就这个意义而言，许多研究已经证明，在PKC激活之后，发生转录因子磷酸化的增加，其中，核因子κB(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1)反过来又调节对肿瘤发展具有重要性的若干蛋白质的表达，所述蛋白质包括环加氧酶-2(ciclooxigenase-2，COX-2)。这样，所述胞内途径的激活或阻遏，天然化合物可干扰异常细胞的生长和增殖。

佛波酯来源于四环二萜并且似乎局限在大戟科(Euphorbiaceae)和瑞香科(Thymelaceae)植物中。因为它们具有特定的促进肿瘤的诱导作用和促炎作用，所以频繁地对这些化合物进行研究。调节佛波酯促进肿瘤的诱导作用的分子机制不同于触发炎性活性的机制。促进肿瘤的诱导作用看来与它们在PKC激活中替代DAG的能力相关，并且还与它们刺激RNA蛋白和DNA蛋白的合成、作为促有丝分裂剂和刺激细胞生长的能力有关。对于促炎活性，佛波酯动员磷脂，释放花生四烯酸并引起前列腺素的分泌，导致组织的炎性反应。佛波酯、尤其是TPA(十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯)的局部应用，已经增进了对炎症过程和癌症的相关分子机制的了解。

在临床前试验的不同时期，已经测试了某些PKC抑制剂用于治疗癌症。它们中的一种是enzastaurin(LY317615)，它在口服给予时显示出重要活性，并在不同癌症模型中、在体外和体内显示出功效(Journal of Investigative Dermatology(2006)126，1641-1647；Cancer Res(2005)65：7462-7469；MoI Cancer Ther.(2006)5：1783-1789)。