[发明专利]用于预防与抗生素肠道给药相关的生态失调的药物组合物

说明书

技术领域

本组发明涉及医药，即药剂学和药物形式组合物的开发，包括抗生素和益生元(prebiotics)，用于在抗生素治疗过程中调整肠道内的微生物菌群组分。

背景技术

广谱抗生素的治疗作用通常伴随胃肠道紊乱，这与该抗生素对大肠内的微生物菌群的副作用相关。抗生素对大肠的生物细胞膜的铵离子通透性具有强的负面影响。因此，抗生素不但抑制了致病菌，还抑制了消化道中的有益微生物菌群，导致体内平衡紊乱和促进生态失调与过敏症的进展。肠道内微生物菌群的平衡紊乱在很多情况下导致免疫系统紊乱和活化肠道内定殖的活性单细胞真菌的增殖。正常肠道的微生物菌群是食物消化和营养物质吸收的必要条件，以及作为外源性感染的一个屏障；它还参与了有毒代谢产物的解毒过程，限制致病微生物和已经进入肠道的条件致病菌的增殖。

对胃肠道微生物菌群活性最有利的条件，从胃和胰腺分泌物以及胆汁没有到达的小肠远侧开始，抑菌和杀菌效果在靠近大肠处减弱。针对微生物菌群的背景，肠道感染病原体或体内条件致病菌能够迅速的在小肠和大肠黏膜上定殖，破坏上皮细胞和显示关于固有微生物菌群的明显的拮抗作用。炎症的进展导致短链脂肪酸产量的降低，而短链脂肪酸能够抑制病原微生物的生长。这发生在广谱抗生素制剂治疗过程中。即使是内在肠道菌群的部分损失也导致对机体的严重后果并需要特殊的治疗。

尤其是通过开各种益生素(probiotics)处方可以进行这样的治疗，但是这并不总是与正常微生物菌群相兼容，并且在数天后他们可能会从肠道中清除。至于使用这些制剂时的不良反应的表现，它们包括首要的益生素调节免疫炎症的能力。例如，已知的生产细菌和免疫生物制剂(益生素)工厂中约10％的工人，工作几年后得了过敏性疾病。

正常肠道菌群保持活性状态的更佳的生理学途径是摄入益生元。益生元是食物中难以消化的成分，通过选择性刺激大肠内的一组或多组活性细菌的生长和/或新陈代谢活性而促进健康的提高。碳水化合物益生元，与益生素相比，不能被胃部消化和吸收，在达到大肠前不发生变化，因为它们的结构中具有不寻常的β-糖苷键，由于缺少特殊的β-糖苷酶而不能被人类机体所水解。但是益生元可以选择性刺激乳酸杆菌和双歧杆菌的生长和增殖，即在人类肠道的正常菌群中占优势的成分。开出包括益生元的联合治疗的处方的目的是消除大肠黏膜的萎缩过程，和随着其功能恢复消除上皮细胞的营养障碍性变化。但是，在不同时间给予抗生素和益生元的不少于一半的情况中，我们不能完全排除抗生素对肠道微生物菌群的损伤。最常见的是当生态失调症状已经显现时，特别是以腹泻和胀气的形式显现时，给予益生元。因此，当抗生素治疗实施之后开始给予益生元的时候，有益的菌群已经被严重的破坏或实际上已经不存在了。

因此，理想是在抗生素治疗期间，显现出有益微生物菌群相对于致病菌或条件致病菌菌类的选择性益处。因此已经尝试通过同时服用单一药用组合物形式的抗生素和益生元，提供对肠道正常微生物菌群的保护。

存在已知的药物组合物，其制备方法和使用方法，包含益生元乳果糖和下列组中的抗生素，包括青霉素，头孢菌素，四环素，林可胺类，大环内酯类(RU No.2284832，公布于10.10.2006，现有技术)。

该组合物的缺点是常用的乳果糖制备方法包括大量的添加剂(乳糖，半乳糖，果糖)，它们可以刺激寄生在肠道内的条件致病菌微生物和致病菌的生长。

在这种情况下，又一种负面因素是乳果糖的泻药效应，它缩短食糜的滞留时间和减少营养物质的吸收和消化，而且进一步，和抗生素联合应用时乳果糖的泻药效果可能会在临床上被错误的评估为一种菌群失调的迹象。而且，已知的一些制备方法的干燥乳果糖是极易吸湿的，在组合物生产中、已完成的包含乳果糖的药物形式的包装和存储中会产生严重的技术难题。

存在已知的药物形式—药物组合物，其制备方法和使用方法—包含抗生素和果聚糖-益生元，除了抗菌作用之外，对于某些、更缓慢发展的肠道菌群的维护还可以增加钙的吸收和骨矿化(EP 1166800，2002，现有技术)。

该组合物的缺点在于窄的应用范围，对固有微生物菌群中主要菌群的刺激作用的低特异性，抗生素和果糖的重量比不理想(缺少平衡)，分散度(粒径)不理想，益生元的聚合度不理想，在其中碳水化合物发酵水平和产品中抗生素作用被降低。使用组合物导致治疗预防作用减少，和降低钙的吸收和骨矿化。而且，所述组合物的特点是复杂的生产工艺和应用中的效力不足。