[发明专利]高密度脂蛋白样肽磷脂支架("HPPS")纳米颗粒

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于肽稳定化超小纳米颗粒的药物递送系统，该药物递送系统允许用于检测和治疗(处理)癌症和其他疾病的活性剂的靶向递送。所述活性剂可以位于纳米平台的核心或表面，而细胞表面受体配体附着于所述纳米平台的表面。

背景技术

纳米平台

纳米平台是纳米级(纳米尺度)结构，该结构被设计为一般平台以形成不同组的多功能诊断和治疗装置。这样的纳米级装置通常具有小于100nm的尺寸，由此大小与其他生物实体相当。它们小于人类细胞(人类细胞的直径为10,000到20,000nm)和细胞器，并且大小类似于较大的生物大分子，如酶和受体。血红素(血红蛋白)的直径，例如为大约5nm，而围绕细胞的脂质双层为大约6nm厚。小于50nm的纳米级装置可以容易地进入大多数细胞，而那些小于20nm的纳米级装置可以运送出血管(NIH/NCI CancerNanotechnology.NZH Publication No 04-5489(2004))。结果，纳米装置可以经常以不改变那些分子的行为和生物化学性质的方式在细胞表面上和细胞内部与生物分子容易地相互作用。因此，纳米装置提供了通过其观察和操纵基础生物途径和过程的完整地独特优势。迄今为止报道的大多数多功能纳米平台由合成的纳米结构制成，如树枝状高分子(树形化合物)(球状，支化聚合物)(Quintana，A.et al.Journal of the American Chemical Society.2003 125(26)：7860-5)、聚合(Xu，H.，Aylott，J.W.&Kopelman，R.Analyst.2002 Nov；127(11)：1471-7，Pan，D.，Turner，J.L.&Wooley，K.L.ChemicalCommunications，2400-2401(2003))和陶瓷(Kasili，P.M.，Journal ofthe American Chemical Society.2004 126(9)：2799-806，Ruoslahti，E.Cancer Cell.2002；2(2)：97-8)纳米颗粒、全氟化碳乳剂(Anderson，S.A.et al.，Magnetic Resonance in Medicine.2000 Sep；44(3)：433-9)和交联脂质体(Hood，J.D.et al.，Science.2002；296(5577)：2404-7，Li，L.et al.，International Journal of Radiation Oncology，Biology，Physics.200415；58(4)：1215-27)。

在这些合成纳米平台设计中的一个常见问题是生物相容性问题，其与短期和长期毒性密切相关。天然纳米结构可以为该生物相容性问题提供一种解决方案。然而，由天然存在的纳米结构制成的纳米平台是稀少的。

对于理想的纳米平台的一些特征如下：1)均一的尺寸分布(＜100nm)；2)较大的有效载荷；3)对于高结合亲和力的多效价；4)经由模块性和多功能性的平台技术；5)稳定和长期的循环时间；以及6)生物相容的、生物可降解的和无毒的。虽然一些现有的合成纳米平台符合这些标准中的一些，但是这些纳米平台设计中的一个常见问题是生物相容性问题，其与短期和长期毒性密切相关。天然纳米结构可以为生物相容性问题提供一种解决方案。然而，由天然存在的纳米结构制成的纳米平台是少见的。在一个实例中，来自豇豆花叶病毒和兽棚病毒的空RNA病毒胶囊用作潜在的纳米装置(Raja K.S.et al.，Biomacromolecules 2003；4(3)：472-6)。前提是装配入功能性病毒胶囊的60个拷贝的外壳蛋白提供了宽范围的化学功能性，其可以用于将归巢(寻靶，homing)分子-如单克隆抗体或癌细胞-特异性受体拮抗剂和报道分子-如磁共振成像(MRI)对比剂(造影剂)附着至胶囊表面，并且用于将治疗剂加载到胶囊内。不幸的是，即使人体对植物来源的病毒具有相当的容忍性；与这些纳米装置相关的免疫结果还是不期望的。

在另一实例中，脂蛋白纳米平台用于活性剂的靶向递送(PCT申请公开号WO 2006/073419(公开日：2006年7月13日))。

靶向递送