[发明专利]反式-N-异丁基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]环丁烷甲酰胺的甲苯磺酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及本文所描述的式1化合物的甲苯磺酸盐，包含该优选盐的药物组合物，并且涉及可通过使用该优选药物组合物来拮抗组胺-3(H₃)受体而进行治疗的病症或不良状态的治疗方法。

背景技术

已知组胺是过敏反应(即过敏、枯草热和哮喘)中的介质，所述过敏反应通常用组胺拮抗剂或“抗组胺剂”进行治疗。也已经确认组胺受体存在为至少两种不同类型，称之为H₁和H₂受体。

据信，第三种组胺受体(H₃受体)在中枢神经系统神经传递中发挥作用，其中认为所述H₃受体被突触前置于组胺能神经末梢(Nature，302，S32-S37(1983))。通过选择性H₃受体激动剂和拮抗剂的开发已经证实H₃受体的存在(Nature，327，117-123(1987))，并且随之显示出在中枢神经系统和外周器官，尤其是在肺、心血管系统和胃肠道中调控神经递质的释放。

大量疾病或不良状态可用组胺-3受体配体进行治疗，其中所述H3配体可以是拮抗剂、激动剂或部分激动剂，参见：(Imamura等，Circ.Res.，(1996)78，475-481)；(Imamura et.al.，Circ.Res.，(1996)78，863-869)；(Lin等，Brain Res.(1990)523，325-330)；(Monti等，Neuropsychopharmacology(1996)15，3135)；(Sakai，等，Life Sci.(1991)48，2397-2404)；(Mazurkiewicz-Kwilecki和Nsonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1989)67，75-78)；(Panula，P.等，Neuroscience(1998)44，465-481)；(Wada等，Trends in Neuroscience(1991)14，415)；(Monti等，Eur.J.Pharmacol.(1991)205，283)；(Haas等，Behav.Brain Res.(1995)66，41-44)；(De Almeida和Izquierdo，Arch.Int.Pharmacodyn.(1986)283，193-198)；(Kamei等，Psychopharmacology(1990)102，312-318)；(Kamei和Sakata，Japan.J.Pharmacol.(1991)57，437-482)；(Schwartz等，Psychopharmacology；The Fourth Generation of Progress，Bloom和Kupfer(eds.)，Raven Press，New York，(1995)397)；(Shaywitz等，Psychopharmacology(1984)82，73-77)；(Dumery和Blozovski，Exp.Brain Res.(1987)67，61-69)；(Tedford等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1995)275，598-604)；(Tedford等，Soc.Neurosci.Abstr.(1996)22，22)；(Yokoyama等，Eur.J.Pharmacol.(1993)234，129)；(Yokoyama和linuma，CNS Drugs(1996)5，321)；(Onodera等，Prog.Neurobiol.(1994)42，685)；(Leurs和Timmerman，Prog.Drug Res.(1992)39，127)；(The Histamine H3 Receptor，Leurs和Timmerman(ed.)，Elsevier Science，Amsterdam(1998)；(Leurs等，Trends in Pharm.Sci.(1998)19，177-183)；(Phillips等，Annual Reports in Medicinal Chemistry(1998)33，31-40)；(Matsubara等，Eur.J.Pharmacol.(1992)224，145)；(Rouleau等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1997)281，1085)；(A.Szelag，″Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro″，Med.Sci.Monit.，4(5)：747-755，(1998))；(C.Fitzsimons，H.Duran，F.Labombarda，B.Molinari和E.Rivera，″Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations″，Inflammation Res.，47(SuppI.1)：S50-S51，(1998))；(R.Leurs，R.C.Vollinga和H.Timmerman，″The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor″，Progress in Drug Research 45：170，(1995))；(R.Levi和N.C.E.Smith，″Histamine H3-receptors：A new frontier in myocardial ischemia″，J.Pharm.Exp.Ther.，292：825-830，(2000))；(Hatta，E.，K Yasuda和R.Levi，″Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia″，J.Pharm.Exp.Ther.，283：494-500，(1997)；(H.Yokoyama和K.linuma，″Histamine and Seizures：Implications for the treatment of epilepsy″，CNS Drugs，5(5)；321-330，(1995))；(K.Hurukami，H.Yokoyama，K.Onodera，K.linuma和T.Watanabe，AQ-0 145，″A newly developed histamine H3 antagonist，decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice″，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.，17(C)：70-73，(1995)；(Delaunois A.，Gustin P.，Garbarg M.和Ansay M.，″Modulation of acetylcholine，capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs″，European Journal of Pharmacology 277(2-3)：243-50，(1995))；和(Dimitriadou，等，″Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen″，Clinical Science 87(2)：151-63，(1994)。这些疾病或不良状态包括心血管疾病，诸如急性心肌梗死；记忆过程、痴呆和认知障碍，诸如阿尔茨海默氏症和注意力缺陷多动障碍；神经系统疾病，诸如帕金森氏症、精神分裂症、抑郁症、癫痫(epilepsy)和癫痫(seizure)或抽搐；癌症，诸如皮肤癌、甲状腺髓样癌和黑色素瘤；呼吸系统疾病，诸如哮喘；睡眠障碍，诸如嗜睡；前庭功能障碍，诸如梅尼埃病；胃肠功能紊乱、炎症、偏头痛、晕动病、肥胖、疼痛和感染性休克。