[发明专利]具有防粘连性的外科手术阻隔膜

说明书

本文所公开的是防粘连阻隔膜及其生产和使用方法。

粘连的形成是一种在许多类型的外科手术特别是腹部和肠道手术中常见的并发症。粘连的形成通常因纤维蛋白凝块(继而转化成将在正常情况下相互分离的不同组织连接到一起的疤痕组织)的形成而发生。为了消除粘连通常需要采取外科手术干预，但是在手术后粘连常常会再次出现。防粘连阻隔膜的主要目的是中断粘连形成机制，据信粘连形成机制是纤维蛋白原扩散进遭受手术创伤的组织间空间的结果，从而造成纤维蛋白凝块在此空间中形成。

因此，手术后的粘连面临着严重的具有临床意义并涉及医疗花费的医护问题。腹腔粘连不仅是小肠梗阻的主要致因，也是不孕以及腹部和盆腔疼痛的主要起源。有研究表明，手术后的粘连造成至少约20％的不育病例以及约40％的慢性盆腔疼痛病例。

尽管已知可以通过外科技术中的各种改进和/或更好的器械来降低手术后粘连的发生率，但若没有辅助治疗仍不能防止粘连，因为每一分钟的创伤都可能诱导它们的形成。鉴于此，在提供有效的手段和治疗方法来减少或防止这类与手术相关的粘连方面，人们已经做出了不懈的努力。据报道，许多物质或构建体对手术粘连都具有积极的效果，如胶原膜、胶原凝胶、透明质酸钠/羧甲基纤维素膜和纤维蛋白胶。

除了作为粘连阻隔膜外，一种成功的抗粘连配方还应为“生物相容的”，即它对受试者的生物学功能具有最小的甚至无医学上不可接受的毒性作用或有害影响；以及应为“生物可吸收的”，即作为植入装置时它可以被组织吸收，在受试者体内无明显的残留。应当理解，此类生物可吸收的材料被身体分解，然后通过各种方式将所得的产物分泌出体外，包括尿液、粪便排泄或作为呼吸中的二氧化碳排出。因此，此配方应留在体内一段足够的时间以有效地隔离组织并防止粘连，而一旦粘连形成的危险期结束即可被组织吸收，从而最大限度地减少可能因使用植入装置而引起的任何长期影响。

穿孔是消化性溃疡第二位最常见的并发症，并且往往与NSAID的使用相关，尤其是在老年人群中。参见N Zaji，“Laparoscopic Repair ofPerforated Peptic Ulcers Versus Conventional Open Surgery”，Laparoscopic Hospital，New Delhi，India，July 2007(N Zaji，消化性溃疡穿孔的腹腔镜修复与传统开放性手术，Laparoscopic Hospital，NewDelhi，India，2007年7月)。大约有10-20％的消化性溃疡患者患有胃或十二指肠穿孔，其中化学性腹膜炎首先从胃和十二指肠的分泌发展，然后在数小时内因细菌感染而加重。幽门螺旋杆菌感染在消化性溃疡的发生中起着核心作用。参见Graham，D.Y.，“Treatment of peptic ulcerscaused by Helicobacter pylori”，328 N Engl J Med 349-350(1993)(Graham，D.Y.，由幽门螺旋杆菌引起的消化性溃疡的治疗，328N EnglJ Med，第349-350页，1993年)。

十二指肠溃疡穿孔会使胃和十二指肠的内容物漏出并进入腹膜腔，而导致初始化学性腹膜炎。如果胃-十二指肠的内容物持续渗漏，则会发生腹膜腔细菌感染。参见A.J.Donovan，“Perforated DuodenalUlcer An Alternative Therapeutic Plan”，133 ARCH SURG 1166-1171，(Nov 1998)(A.J.Donovan，十二指肠溃疡穿孔：一种可供选择的治疗方案，133ARCH SURG，第1166-1171页，1998年11月)。

美国专利No.7,198,786提出了一种减少或防止患者在手术期间或手术后形成粘连的方法，方法是：向患者的创面给予一种纤维蛋白原溶液，其量为每平方厘米存在发生粘连风险的表面约0.025ml纤维蛋白原至约0.25ml纤维蛋白原。其中还提出了在含纤维蛋白原的制剂中以20至80mg/ml的浓度使用纤维蛋白原，以减少或防止手术后粘连的形成。

EP 1,341,561提出了一种分层的伤口敷料，其包括：创面水凝胶层和阻隔层，其中阻隔层包含pH值敏感材料，它在酸性条件和25℃的温度下基本上不溶于水，但在中性或碱性条件和25℃的温度下大量溶于水。使用时，水凝胶层吸收伤口渗出物并逐渐被伤口渗出物中和，直至其pH值升至使阻隔层溶解的程度，从而使过量的渗出物流出水凝胶层。其中还提出了包括阻隔层的伤口敷料以及使用这类敷料的方法。