[发明专利]脯氨酰羟化酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及某些喹啉-8-甲酰胺衍生物，其为HIF脯氨酰羟化酶的抑制剂，并且因此具有在治疗受益于抑制这种酶的疾病(贫血是一个实例)中的用途。

发明背景

当红细胞降低或异常时，其导致血液中氧含量降低，从而发生贫血。贫血通常出现在癌症患者、特别是那些接受化疗的患者中。贫血通常可在中年以上人群、患有肾病的患者以及与慢性病相关的广泛的疾病中观察到。

通常，贫血是由于红细胞生成素(Epo)生成的降低，从而妨碍了红细胞生成(红细胞的成熟)而造成的。Epo生成可通过抑制调节低氧诱导因子(HIF)的脯氨酰羟化酶来增加。

一种增加红细胞生成素(Epo)生成的策略为稳定并由此增加HIF的转录活性。在含氧量正常的情况下，HIF-α亚单位(HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α)，通过脯氨酰羟化酶(EGLN1，2，3)对脯氨酸残基的羟基化作用，被蛋白体快速地降解。脯氨酸羟基化作用使得与Von Hippel Lindau(VHL)蛋白(E3泛素连接酶的成分)相互作用。这导致了HIF-α的泛素化作用，以及随后的降解作用。在含氧量低的情况下，脯氨酰羟化酶的抑制活性被抑制，因此HIF-α亚单位被稳定，且HIF-响应基因，包括Epo被转录。因此，抑制脯氨酰羟化酶导致HIF-α水平增加，从而增加了Epo的生成。

本发明的化合物提供了一种抑制这些羟化酶、增加Epo生成从而治疗贫血的方法。缺血、中风和细胞保护作用也受益于给药这些化合物。

发明概述

在第一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物：

其中：

R¹为-NR⁷R⁸或-OR⁹；

R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自：氢、硝基、氰基、卤素、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-OR¹²、-SR¹²、-S(O)R¹²、-S(O)₂R¹²、-NR¹⁰R¹¹、-CONR¹⁰R¹¹、-N(R¹⁰)C(O)R¹²、-N(R¹⁰)C(O)OR¹²、-OC(O)NR¹⁰R¹¹、-N(R¹⁰)C(O)N¹⁰R¹¹、-P(O)(OR¹²)₂、-SO₂NR¹⁰R¹¹、-N(R¹⁰)SO₂R¹²、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₁-C₁₀炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈杂环烷基、C₅-C₈环烯基、芳基和杂芳基；

R⁷和R⁸各自独立地选自：氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆杂环烷基、芳基和杂芳基；

R⁹为氢或阳离子或C₁-C₄烷基；