[发明专利]神经元再生的调控剂

说明书

发明领域

一般而言，本发明涉及神经发育和神经学病症。具体而言，本发明特别涉及CNS再生的新调控剂的鉴定及如此鉴定的调控剂的各种用途。

发明背景

C1q和TNF超家族(C1q/TNF)

C1q和TNF超家族(C1q/TNF)是一个新近命名的蛋白质家族，其特征为一个共有的TNFα样球状结构域和一个不太保守的N端胶原样区域。Kishore等，Trends Immunol 25：551-61(2004)。C1q是先天免疫系统中补体激活的经典途径的识别成分，而且是经典途径驱动的先天免疫和IgG或IgM介导的过继免疫之间的主要联系。它是一个462kDa的分子，由六条A链、六条B链和六条C链构成，每条链具有约225个氨基酸。C1q链的N端胶原样区域形成三股螺旋，其在分子的氨基端包裹所有18条链以形成“柄”，但是穿过胶原样区半途时每套A、B和C链以胶原样“茎”分开。在每个茎的C端，A、B和C链的球状区域形成一个球状“头”，称作gC1q。

gC1q特征结构域还见于多种非补体蛋白质中。此外，在肿瘤坏死因子(TNF)和含gC1q的蛋白质之间似乎存在结构和进化上的联系。因而，许多C1q和TNF家族蛋白质被认为是属于C1q/TNF超家族。Kishore，见上文。虽然此家族的成员在结构上相关，但是它们在功能上是不同的。此外，此家族的许多成员，诸如C1q和TNF-α，自身发挥多种功能。确实，研究表明C1q似乎是一系列多样细胞类型上的细胞表面蛋白的配体，产生一系列细胞应答。Eggleton等，Trends Cell Biol 8：428-431(1998)。最近，鉴定并研究了数种C1qTNF相关蛋白(CTRP；也称作C1QTNF)，包括CTRPI-7。参见例如Lasser等，Blood，107：423-430(2006)；Hayward等，Hum Mol Genet 12：2657-2667(2003)。

C1q似乎是一系列多样细胞类型上的细胞表面蛋白的配体，产生一系列细胞应答，提示C1q是一种多功能蛋白质。Eggleton等，Trends Cell Bio8：428-431(1998)。此外，已经有人提出C1q在其中发挥中枢作用的补体系统与急性脑损伤(脑缺血和创伤)和慢性神经变性(阿尔茨海默氏病)的发病机制相关，尽管仍然不知道它们在CNS病症中的具体作用。在阿尔茨海默氏病(AD)的一项转基因小鼠模型研究中，C1q被认为对神经元完整性产生有害作用，很有可能是通过激活经典补体级联和加剧炎症起作用。Fonesca等，JNeurosci 24：6457-6465(2004)。迄今为止没有证据证明C1q直接调控CNS的轴突和神经元的生长。

C1q家族成员具体包括人C1QTNF5(CTRP5)(NP_05646；SEQ ID NO：4)、Cbln1、Cbln2、脂连蛋白(adiponectin)，及其它们的各种前体、同等型(isoform)和非人同源物。

髓磷脂和髓磷脂相关蛋白

已知成年哺乳动物CNS神经元的轴突在损伤后再生的能力非常有限，而周围神经系统(PNS)中的轴突再生迅速。CNS神经元的有限再生能力部分地是CNS轴突的内在特性，但也是由于不允许的环境。虽然CNS髓磷脂不是神经突向外长出的抑制信号的唯一来源，但是它含有众多积极阻断轴突生长的抑制分子，因此构成再生的一个重大障碍。已经鉴定了三种这样的髓磷脂相关蛋白(MAP)：Nogo(也称为NogoA)是具有两个跨膜结构域的Reticulon蛋白质家族成员；髓磷脂相关糖蛋白(MAG)是Ig超家族的跨膜蛋白；和OMgp是具有糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚的亮氨酸富含重复(LRR)蛋白。Chen等，Nature403：434-39(2000)；GrandPre等，Nature 417：439-444(2000)；Prinjha等，Nature403：383-384(2000)；McKerracher等，Neuron 13：805-11(1994)；Wang等，Nature417：941-4(20020：Kottis等，J.Neurochem 82：1566-9(2002)。Nogo66是NogoA的一部分，被描述为一种66个氨基酸的胞外多肽，其见于Nogo的所有三种同等型中。