[发明专利]VEGF多态性和抗血管发生疗法

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2007年11月30日提交的美国临时申请No.60/991,616和2008年3月21日提交的美国临时申请No.61/038,699的权益，通过述及将其公开内容完整收入本文。

发明领域

一般而言，本申请涉及与抗血管发生疗法有关的人类疾病和病症的治疗。具体而言，本发明涉及癌症的抗血管发生疗法，其或是单独施用的或是与其它抗癌疗法组合施用的。

发明背景

癌症仍然是人类健康的最致命威胁之一，在美国每年影响超过1百万新患者。实体瘤对那些死亡大多负有责任。虽然某些癌症的医学治疗取得了显著进展，但是当前的治疗方法相对没有选择性：手术切除患病组织；放射疗法缩小实体瘤；及化学疗法杀死正在快速分裂的细胞。这些治疗方法可导致众多副作用，在有些情况中严重到限制可给予的剂量并如此排除潜在有效药物的使用。

血管发生是重要的细胞事件，其中血管内皮细胞增殖、消减和重新组织，从而从现有的血管网络形成新血管。血管发生对于大多数原发瘤的生长及其后续转移是至关重要的。血管内皮细胞生长因子(VEGF)，也称作VEGF-A或血管通透因子(VPF)，被报道成正常和异常血管发生二者的枢轴调节物。Ferrara and Davis-Smyth(1997)Endocrine Rev.18：4-25；Ferrara(1999)J.Mol.Med.77：527-543。

抗VEGF抗体“贝伐单抗”(Bevacizumab)，也称作“BV”、“rhuMAbVEGF”、或是依照Presta et al.(1997)Cancer Res.57：4593-4599生成的一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体，当前在美国获得批准用于治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌、和转移性乳腺癌。与其它癌症治疗方法一样，疗法与某些副作用有关，包括升高的高血压的风险。

当特定基因中的不同等位基因导致不同表型时，群体中存在遗传多态性。此类多态性可以在决定治疗性药物的功效和安全性中发挥作用。例如，已经显示了VEGF中的特定多态性与乳腺癌的发病率有关。Schneider et al.(2008)Breast Cancer Research and Treatment 111：157-63。

别的预示特定疗法的功效或安全性的多态性的鉴定可用于更好地为那些会最佳地受益于该疗法的患者调整该疗法。

发明概述

本发明部分基于VEGF中如下的多态性的鉴定，所述多态性在正在经历抗VEGF疗法(包括用)的患者中预示升高的受益于VEGF拮抗剂治疗的可能性和/或升高的高血压的风险。

一方面，本发明提供一种预测患者是否处于升高的与VEGF拮抗剂治疗有关的高血压的风险的方法，包括对自所述患者分离的样品筛选选自VEGF(-1498C/T)和VEGF(-634G/C)的基因组多态性，其中若相应的基因型包含VEGF(-1498C)或VEGF(-634G)，则患者处于升高的与VEGF拮抗剂治疗有关的高血压的风险。在一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，例如贝伐单抗。在一些实施方案中，所述治疗进一步包括施用抗肿瘤组合物。在一些实施方案中，所述患者正在治疗癌症，例如乳腺癌。

另一方面，本发明提供一种用于预测患者是否处于升高的与VEGF拮抗剂治疗有关的高血压的风险的试剂盒，包括对VEGF中选自下组的多态性特异性的第一寡核苷酸和第二寡核苷酸：VEGF(-1498C/T)和VEGF(-634G/C)。在一些实施方案中，所述试剂盒中的所述寡核苷酸对于扩增VEGF中包含这些多态性之一的区域是有用的。

另一方面，本发明提供一种预测患者是否具有升高的受益于VEGF拮抗剂治疗的可能性的方法，包括对自所述患者分离的样品筛选VEGF(-2578C/A)或VEGF(-1154G/A)处的基因组多态性，其中若相应的基因型包含VEGF(-2578AA)或VEGF(1154AA)，则患者具有升高的受益于VEGF拮抗剂治疗的可能性。在一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，例如贝伐单抗。在一些实施方案中，所述治疗进一步包括施用抗肿瘤组合物。在一些实施方案中，所述患者正在治疗癌症，例如乳腺癌。