[发明专利]制备用于形成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的中间体的脱卤化氢方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请是以2007年11月28日提交的美国临时专利申请61/004601为基础并要求其优先权，该申请以引用方式全文并入本文中。

技术领域

本发明涉及制备6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-烯的方法，该化合物可作为中间体用于制备具有丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂活性的化合物。

背景技术

本申请的这一部分或任何部分中，对任何出版物的确认都不等于承认该出版物是本发明的先有技术。

式Ⅰ化合物，N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-{N-[(叔丁基氨基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰}-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，可用于治疗丙型肝炎和相关疾病。具体地说，式Ⅰ化合物是HCVNS 3/NS4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂。

式Ⅰ

在美国专利No.7,012,066(066号专利)从第448栏开始的实施例XXIV中描述了一种制备式Ⅰ化合物[(1R，2S，5S)-N-[(1S)-3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺]的方法。在2005年11月10日公布的美国专利申请No.2005/0249702和2005年3月17日公布的2005/0059800中，以及在2006年12月20日提交的美国临时专利申请No.60/876,296和60/876,447中，描述了制备式Ⅰ化合物的其它方法，上述申请均以引用方式全文并入本文中。

通常，制备式Ⅰ化合物的方法如方案Ⅰ中所示：

方案Ⅰ

如由以上可见，6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]辛烷-2-羧酸的酯或其盐，例如，以上方案Ⅰ中所示的式Ib的盐化合物，可以在HCV蛋白酶抑制化合物的合成中作为中间体使用。式Ib的盐化合物(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐公开在美国专利出版物No 2003-0216325A1中(该文献以引用方式并入本文)，它是用来制备上面提到的具有以下式Ⅰ结构的丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的关键中间体。

本领域已知有各种各样制备6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的酯的方法，例如，美国专利出版物No.2003-0216325A1公开了化合物1的制备方法：

该方法从相应的醇2出发

进行Jones氧化，然后用HCl甲醇溶液将保护基团裂解。这一方法改进了R.Zhang和J.S.Madalengoitia发表在J.Org.Chem.，64，pp 330-331(1999)中的方法。

美国专利出版物US 2005/0020689A1(以引用方式并入本文)公开了制备3-(氨基)-3-环丁基甲基-2-羟基丙酰胺或其盐的方法，该化合物是合成化合物Z的中间体。该出版物还对合成中制得的一些中间体提出权利要求。

美国专利出版物US 2005/0059800(以引用方式并入本文)提出另一种制备式Z化合物的方法，包括使用6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]辛烷-2-羧酸甲酯作为起始物。

美国专利出版物US 2005/0059684A1(以引用方式并入本文)按照方案Ⅱ概述的方法制备了6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]辛烷-2-羧酸的酯。

方案Ⅱ

EP 0010799(799号出版物)公开了由相应的亚胺，经由腈中间体，制备下式的酸化合物的方法

其中R¹是氢或烷基，R²至R⁷是例如烷基。因此，亚胺与氰化试剂反应，形成相应的腈，该腈随后水解，形成该酸衍生物。所述的亚胺衍生物通过下式的双环吡咯烷化合物直接氧化制备

或是由该双环吡咯烷的相应的卤代吡咯烷衍生物脱去卤化氢制备。该文献指出，形成腈的氰化步骤通常会专一地形成反式几何异构体，并且这种立体化学结构在水解步骤中得以保留。

美国专利4,691,022公开了一种从相应的腈制备下式的酸或酯衍生物的方法