[发明专利]用于治疗和预防心脏病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗和预防心脏病的药物组合物。更具体来说，本发明涉及具有出色的心脏病治疗和预防效果的药物组合物，所述药物组合物包含(a)治疗有效量的基于萘醌的化合物或其可药用盐、前体药物、溶剂化物或异构体作为活性成分，和(b)可药用载体、稀释剂或赋形剂，或其任何组合。

背景技术

心脏是负责全身血液循环的重要器官，它从静脉接受血液，并将血液通过动脉持续供应给全身。由心脏泵出的血液，将氧和各种营养物质从身体的一个部分运载到另一个部分，同时从身体的各种器官或组织带走废物，并经肾脏或肺将它们排出体外。

心脏的壁由三层构成；心外膜(外层)，心肌(中间层)和心内膜(内层)。心内膜部分带有褶皱，并具有负责打开和关闭心脏的瓣膜。

随着心脏收缩，血液被泵入循环系统，心脏收缩由对应于心壁的中间肌肉层的心肌所引起。心肌是心脏最厚的层。

当由于高血压或瓣膜性心脏病引起心室载荷增加，或由于心肌梗塞、心肌炎或心肌病导致发生心肌细胞本身的功能障碍时，不能向身体的全身器官供应足量血液，导致心输出量降低。随后，身体作出响应，以心肌细胞肥大造成心脏肥大的方式维持足够的心室输出量。根据胚胎学而言，心脏是完全分化的器官，因此不能进一步经历细胞增殖。因此，当需要增强心脏功能(心输出量)时，唯一的解决方法是增加现有心肌细胞的大小，从而增强心肌收缩力，在体内观察到的这种生理现象被称为“心肌肥大”。

长期的心肌肥大可能导致心力衰竭的高度风险。心力衰竭是指这样的病症，其临床表现是由细胞凋亡引起的心壁变薄，以及动脉和心室腔扩大，从而导致心脏功能的显著恶化。也就是说，已经知道，如果不进行相关治疗以校正心肌肥大，心室肥大可能变得适应不良，由此促成了由持续的心室收缩和舒张功能障碍引起的心力衰竭的发生。此外，由于在心室肥大阶段中心室僵硬度增加，也可能由心脏舒张功能障碍和衰竭引起心力衰竭。

常规使用增加心肌收缩力或诱导心脏负荷降低的物质来治疗心脏病，例如心肌肥大、心力衰竭等。这些物质的代表性例子可以包括洋地黄苷类物质例如地高辛和洋地黄毒苷，以及PDE3抑制剂例如氨力农和米力农。

毛地黄苷类抑制Na、K-ATPase，由此增加心肌细胞中的细胞内Ca2+浓度，这增强了心肌收缩力，从而治疗心脏病。PDE3抑制剂增加细胞内cAMP浓度以增强心肌收缩力，同时它们松弛血管平滑肌(VSMCs)以降低左右心室压力，这能够导致心脏负荷的降低和心输出量的增加。

此外，其他药物也已用于心脏病的治疗，例如β-肾上腺素受体激动剂(例如多巴酚丁胺)、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管舒张剂、肾素-血管紧张素抑制剂和利尿剂。

由于在活生物体中心脏肥大的发病机理涉及大量因素，因此针对单一致病因素的拮抗作用不足以应对目标疾病。此外，尽管改善心脏收缩力的物质可以表现出快速的症状缓解效果，但心脏病例如心力衰竭的患者发病率和死亡率仍然非常高，在几个月到几年内猝死的风险非常高。

此外，终末期心力衰竭患者处于心脏功能极度衰退的状态中，因此心脏移植是唯一的治疗方案。不幸的是，可得到的供体心脏数量极其有限，因此除了使用人工心脏之外没有可替代的选择。此外，术后结果并不总是令人满意。

从实现相关疾病的完全康复和延长寿命的长期目的和目标的观点来看，常规治疗不能提供足够令人满意的结果，有鉴于此，对于用于治疗心脏病例如心脏肥大和心力衰竭的活性药剂的开发，存在着迫切的需求。

为此，本发明的发明人发现，某些萘醌化合物能够对与心脏肥大和心力衰竭相关的心脏病表现出出色的预防和治疗效果。

同时，某些含有常规的基于萘醌的化合物作为活性成分的药物组合物，在本技术领域中是已知的。在这些基于萘醌的化合物中，β-拉帕醌(β-lapachone)来源于原产于南美的拉帕乔(laphacho)树(褐色钟花树(Tabebuia avellanedae))，董尼酮和α-董尼酮也来源于原产于南美的邓氏旋果苣(Streptocarpus dunnii)的叶子。这些天然存在的三环萘醌衍生物已经长期使用，不仅作为抗癌药物，而且作为被称为南美的代表性地方病的查加斯氏病(Chagas disease)的药物，并且也已知表现出强有力的功效。特别是，自从它们被西方国家知晓后，这些萘醌衍生物作为抗癌药物的药理作用吸引了大量关注。正如在美国专利No.5,969,163中公开的，事实上，许多研究团体正在开发多种利用三环萘醌衍生物的抗癌药物。