[发明专利]氧化剂耐受性载脂蛋白A-1及模拟肽

权利要求书

1.一种纯化多肽，其包含能促进胆固醇流出荷脂细胞的ApoA1模拟物，所述ApoA1模拟物具有的氨基酸序列包含含有至少一个色氨酸的ApoA1或ApoA1的模拟物的至少一部分氨基酸序列，所述ApoA1模拟物的氨基酸序列中至少一个来自所述ApoA1或ApoA1的模拟物的色氨酸被氧化耐受性氨基酸所取代。

2.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述ApoA1模拟物耐受以下氧化作用的至少一种：MPO引起的氧化作用、MPO产生的氧化剂、MPO产生的活性氯化物引起的氧化作用、与MPO/H₂O₂/Cl^-系统相关的氧化作用、HOCl/OCl^-引起的氧化作用、MPO产生的活性氮引起的氧化作用、与MPO/H₂O₂/NO₂^-系统相关的氧化作用、二氧化氮引起的氧化作用、过氧亚硝酸根(ONOO^-)引起的氧化作用、亚硝基过氧碳酸根(ONOOCO₂^-)引起的氧化作用或ONOO^-在有CO₂或缓冲液中有HCO₃^-存在下起作用时生成产物引起的氧化作用。

3.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述氧化剂耐受性氨基酸是苯丙氨酸。

4.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽包含SEQ ID NO：1的至少一部分，其中X选自色氨酸或苯丙氨酸，且至少一个X是苯丙氨酸。

5.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述ApoA1模拟物基本由约天然ApoA1的5到50个氨基酸组成，其包含至少一个色氨酸，且所述至少一个色氨酸被氧化剂耐受性氨基酸所取代。

6.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述ApoA1模拟物包含的氨基酸序列选自SEQ ID NO：2-69组成的组，其中X是色氨酸或氧化剂耐受性氨基酸，且至少一个X用于取代氧化剂耐受性残基。

7.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽包含至少一个“D”氨基酸残基。

8.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所有或大多数对映体氨基酸是“D”氨基酸。

9.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽还包含保护基团。

10.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽还包含多组氨酸标签。

11.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽在给予对象时耐受对髓过氧化酶(MPO)失活作用引起的氧化失活作用。

12.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽是融合蛋白。

13.一种纯化载脂蛋白多肽，其包含天然载脂蛋白的氨基酸序列，所述氨基酸序列通过将天然氨基酸序列的一个或多个色氨酸残基取代为氧化剂耐受性氨基酸而得到修饰。

14.一种包含如权利要求1所述多肽和药学可接受的赋形剂的药物组合物。

15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物配制成通过以下途径给予对象：口服、鼻部给药、直肠给药、腹膜内注射、血管内注射、皮下注射、经皮给药、吸入给药和肌肉内注射。

16.一种治疗心血管疾病的方法，包括以下步骤：

给予对象能促进胆固醇流出荷脂细胞的ApoA1模拟物，所述ApoA1模拟物具有的氨基酸序列包含含有至少一个色氨酸的ApoA1或ApoA1的模拟物的至少一部分氨基酸序列，所述ApoA1模拟物的氨基酸序列中至少一个来自ApoA1或ApoA1的模拟物的色氨酸被氧化剂耐受性氨基酸所取代。