[发明专利]增强免疫应答的组合物和方法

说明书

技术领域

本发明涉及类胡萝卜素氧化产物用于增强免疫应答的用途。

背景技术

多细胞生物已经发育成两种对感染因素的一般性免疫系统。这两种系统是先天免疫或天然免疫(也被称为“先天免疫”)和适应性(后天或获得性)免疫或特异性免疫。这两种系统之间的主要差异是它们识别感染因素的机制不同。

先天免疫系统采用一套用于识别微生物中存在的保守分子模式的生殖系(或种系)编码的受体。在微生物的某些组分中出现的这些分子模式包括：脂多糖类、肽聚糖类、脂磷壁酸、卵磷脂、细菌特异性蛋白(包括脂蛋白)、细菌性DNA、病毒单链和双链RNA、未甲基化的CpG-DNA、甘露聚糖和各种其他细菌和真菌细胞壁组件。这种分子模式也能够出现在其他分子(如植物生物碱)中。先天免疫识别的这些靶标被称为病原体相关的分子模式(PAMP)，因为它们是由微生物产生而不是通过感染的宿主生物产生。识别PAMP的先天免疫系统的受体被称为模式识别受体(PRR)(参见，Janeway et al.，Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.54：1(1989)；Medzhitov et al.，Curr.Opin.Immunol.94：4(1997))。这些受体的结构不同而属于几个不同的蛋白家族。这些受体中的一些直接识别PAMP(例如，CD14、DEC205、胶原凝集素)，而其他受体(例如，补体受体)识别通过PAMP识别产生的产物。一般将这些受体家族的成员分成三种类型：(1)在血浆中循环的体液受体；(2)在免疫细胞表面上表达的胞吞受体(endocytic receptor)，和(3)能够在细胞表面上或细胞内表达的信号受体。(Medzhitov et al.，Curr.Opin.Immunol.94：4(1997)；Fearon et al.，Science 272：50(1996))。

细胞PRR在先天免疫系统的效应细胞上表达，包括在适应性免疫中起到专职抗原呈递细胞(APC)作用的细胞，如巨噬细胞、树突细胞、B淋巴细胞和表面上皮细胞。这种表达分布使得PRR能够直接诱导先天效应子机制，而且也能够通过诱导一组内源性信号的表达(如下文中讨论的炎性细胞因子和趋化因子)来警告宿主生物存在感染因素。后一种功能使得效应子力量被有效动员起来与入侵者进行战斗。

相对而言，仅在脊椎动物中发现的适应性免疫系统利用两种类型的抗原受体，这样的受体是通过体细胞机制在每一个体生物的发育期间产生的。两种类型的抗原受体是T-细胞受体(TCR)和免疫球蛋白受体(IgR)，它们分别在两种特异性的细胞类型(T-淋巴细胞和B-淋巴细胞)上表达。这些抗原受体的特异性在淋巴细胞成熟期间通过体细胞基因重组、受体子单元的随机配对的过程、以及通过在重组期间将核苷酸非模板依赖性地加入到编码区而随机产生。

先天免疫系统在控制适应性免疫应答开始和诱导合适的细胞效应子应答方面起到关键作用(Fearon et al.，Science 272：50(1996))。现在已经良好地确立天然T-淋巴细胞的活化需要两个不同的信号：一个是通过TCR识别的特异性抗原肽，而另一个是所谓的共刺激信号，B7，其在APC上表达并通过在T-细胞上表达的CD28分子识别(Lenschow et al.，Anna.Rev.Immunol.14：233(1996))。天然CD4⁺T-淋巴细胞的激活需要两个信号，特异性抗原和B7分子，都在相同的APC上表达。如果天然CD4T-细胞在不存在B7信号时识别该抗原，则T-细胞会通过细胞凋亡而死亡。因此，B7分子在APC上的表达控制了天然CD4T-淋巴细胞是否会被激活。因为CD4T-细胞控制CD8T-细胞对于细胞毒性功能的激活，以及B-细胞对于抗体产生的激活，因此B7分子的表达决定了适应性免疫应答是否会被激活。