[发明专利]用于治疗血管疾病的化合物和方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗患者中的血管机能障碍的新方法和组合物，所述患者患有下列疾病：包括心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病和勃起性机能障碍。

背景技术

对本说明书中显然是以前的发表的文献的列出或讨论不应必然地被认为是承认该文献是本领域技术的一部分或是公知常识。

心绞痛(胸闷(tight chest))是由于心肌缺氧造成的胸痛。缺氧通常是由于缺血，即心肌的血供应减少(因此，引起氧供应减少)。通常这种缺血是由冠状动脉血管中的动脉粥样硬化斑块造成的，但是也可以由冠状脉管系统中的局部痉挛造成。其它罕见的原因可以是瓣膜疾病、严重贫血、主动脉狭窄和快速性心率失常(tachyarrythmias)。心绞痛分为劳力型心绞痛，由身体和/或精神劳累触发的心绞痛；痉挛心绞痛，变异或变异性心绞痛(Prinzmetal’s angina)，其与特定情况不相关的突然心绞痛；和X综合症，通常是与劳累相关的心绞痛，但是在血管造影上没有明显的狭窄。通常心绞痛发作持续1至5分钟。如果发作发生在静息时，或为期超过15分钟，该疾病被称为不稳定型心绞痛，并与即将来临的心血管事件的风险相关。当稳定型心绞痛症状变坏时，该疾病也被归类为不稳定型心绞痛。不稳定型心绞痛属于急性冠状动脉综合症(ACS)并且是危急的疾病。心肌梗塞通常是由部分心肌血供应的几乎完全缺失造成的，通常由冠状动脉粥样硬化损伤破裂随后形成闭合性血栓造成。

外周动脉疾病(PAD)是与心绞痛具有相似性的疾病，但是存在于外周动脉，通常存在于下肢。缺血性疼痛在这些患者中常见，并且还通常与体力活动相关。在PAD患者中由于体育锻炼而经常体验的疼痛或绞痛的感觉通常被称为间歇性跛行。

心血管(CV)疾病中的内皮。血管机能障碍在通常的意义上表现了大多数CV疾病的状态，并经常包括改变的内皮功能。内皮是所有血管中最深处的细胞层。其是身体最大的内分泌腺，分泌许多控制循环系统的重要因子。数个最近的研究显示“内皮机能障碍”与增加的CV事件的风险相关[1]。通常用内皮介导扩张的丢失、在对某些刺激反应时内皮需要扩张血管的容量来测定“内皮机能障碍”[2]。有数种方式测定内皮介导的扩张，最常见的是在充血、血流介导的血管扩张过程中臂动脉的扩张(FMD)[3]。使用这样的对内皮介导的扩张的测定，显示血管功能在患有动脉粥样硬化相关疾病(高血压、高脂血症、糖尿病)的个体中受到阻碍[4，5]。

从内皮中释放一氧化氮NO在内皮介导的扩张中是重要的事件[6]。产生NO的关键酶是内皮一氧化氮合成酶eNOS。对其进行的大部分研究直接与血管系统(血栓形成/止血、血流调节和血管生长)的调节相连，但是其还与动脉粥样硬化的发生以及胰岛素抗性和/或2型糖尿病(T2DM)相关。例如，缺少eNOS的小鼠比具有正常eNOS功能的小鼠更倾向于产生动脉粥样硬化，并且还对胰岛素有抗性[7]。

作为正常内皮介导的扩张的恢复而测定的动脉疾病状态中血管功能(机能障碍)的标准化可以是(或可以不是)内皮中NO释放增加的结果。血管机能障碍可以(或可以不)起因于动脉平滑肌对NO的降低的敏感性和/或可以(或可以不)起因于产生的NO代谢的增加。其它机制也可以改变动脉疾病中的血管功能，例如熟知的是在血管炎症的过程中促炎症性和血管收缩物质的形成增加，这可以抵消血管扩张性效应，例如那些由NO引起的效应。

心绞痛和外周动脉疾病中的内皮。当将乙酰胆碱给药至冠状动脉中时，其触发NO从冠状动脉内皮的释放，这转而引起冠状动脉的扩张(内皮介导的扩张)。当在患有冠状动脉疾病的患者中进行该过程时，其以“反常的血管收缩(paradoxical vasoconstriction)”应答[8]。从此，显示的是在患有任何形式的心绞痛的患者中有不相称的内皮介导的扩张的丢失[9，10]，并且这一改变的功能是心肌缺血的重要成因，因此是这些患者的心绞痛的重要成因。

PAD(通常作为由于狭窄性动脉粥样硬化损伤引起的踝肱指数(ABI)的降低而被测定)的特征还在于内皮介导的扩张的减少[11]。在疾病为症状性(间歇性跛行)的患者中，内皮介导的扩张的减少比在非症状性患者中的多[12]。

收缩期高血压是老年人群中的重要疾病，并且通常与中心动脉隔室硬化的增加相关[13]。还显示NO减少硬化[14]，因此可以将有收缩期高血压的患者中减少的内皮介导的扩张恢复至正常的试剂可以有治疗性价值。