[发明专利]添加物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的季铵化以改善药物渗透性和溶解度

说明书

本发明涉及改善药物渗透性和溶解度的策略，其基于添加经化学改性的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其中所述化学改性在于所存在的氨基烷基的一部分的季铵化。

许多药物的低生物利用度在药物配制剂中是重大问题。就一定的施用途径的生物利用度而言，决定性的是活性成分的溶解度和渗透性。在良好渗透性下低溶解度也可以导致低的生物利用度，如同在低渗透性下高溶解度一样。为了克服溶解度和渗透性的问题，实行了很多策略。

例如在肠道内物质的渗透性可以通过使用特定助剂提高。这些助剂是例如壳聚糖和癸酸纳。在此认为，这些物质主要影响细胞旁路转运(Current Drug Delivery，2005，2，9-22)。但也可考虑其对跨细胞转运的积极影响。

对于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(Pharmacopeia Japonica；以“碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Basic butylated methacrylatecopolymer)”列于欧洲药典中)而言可以显示，在与四环素同时口服给予时，四环素的AUC(″曲线下面积(Area under the curve)″＝被身体吸收的药物总量的量度)升高(EP 1302201 A1)。此外，EudragitE 100，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E商购可得的形式(公司)，可以减少阳离子活性物质与粘液或胆酸的络合(Takemura，Controlled Release Society 32nd Annual Meeting and Exposition；EP 1302201 A1；Macromol.Biosci.，2005，5，207-213)。此外，Alasino等人可以证明，载有阿霉素的脂质体在Eudragit E 100存在时较Eudragit E 100不存在时在不改变脂质体大小的情况下释放更多的活性物质(Macromol.Biosci.，2005，5，207-213)。这说明了Eudragit E 100改变脂质膜渗透性的作用。关于Eudragit E 100能增加生物利用度的作用原理还未明确研究。可能的原理是胆酸的结合，阻止药物结合于粘液以及Eudragit E 100与细胞膜的相互作用或紧密连接。

附图1显示甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E在文献中通用的表示方式(Eudragit E)。由此显见，它是统计三元共聚物而非三元嵌段共聚物，即，m、n和o的值可变。

欧洲专利EP 1302201 A1描述了甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E与酸组合使用。所述化合物在[0052]段落中更明确地指定为EudragitE。酸的添加是必不可少的，因为该化合物在pH值大于5.5时难溶解，而它在不溶解的状态是无效的。

本发明的任务是将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E这样化学改性，使得其溶解度在没有添加其他物质如酸的情况下，在pH值大于5.5时显著增加。本发明的另一个任务是这种化学改性不限制甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E改善渗透性的作用。此外这种经改性的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E是无毒性的，且其应该有时间和成本有利地制备。

本发明的任务通过特征在于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的氨基烷基的一部分的季铵化而实现。

优选所述季铵化的氨基烷基占氨基烷基总量的10％以上，优选20％以上。然而季铵化度始终低于100％。

在优选的实施方式中，所述甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E具有结构式：

其中m表示甲基丙烯酸丁酯基团的总数，

n表示氨基烷基基团的总数，

o表示甲基丙烯酸甲酯基团的总数，和

q表示季铵化的氨基烷基基团的总数。

本发明的任务同样通过以上表征的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的制备方法完成，其中所述季铵化通过与甲基卤或硫酸二甲酯的反应完成。

在优选的实施方式中，所述甲基卤选自包括甲基碘、甲基溴、甲基氯的组，优选甲基碘。

优选甲醇作为溶剂应用于该方法。

此外，本发明还涉及以上表征的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E用以改善药物渗透性和溶解度的用途。

在优选的实施方式中，所述共聚物与所述药物一起给药。

本发明的任务也通过包含一种或多种药物和以上表征的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的药物配制剂完成。