[发明专利]ABCG2抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及乳癌耐性蛋白(BCRP/ABCG2)抑制剂。

背景技术

在癌的化学疗法中，从治疗开始时就对抗癌剂无效的自然耐性、和长期连续使用抗癌剂时效果下降的获得耐性的出现逐渐成为比较大的问题。希望克服对该抗癌剂的耐性以提高癌化学疗法的治疗成绩，至今，各种耐性机制的存在逐渐明确。可以认为，其中向细胞外主动运输抗癌剂、使其细胞内蓄积量减少的药剂输送蛋白质的表达发挥着耐性机制的中心作用。

上世纪七十年代发现的MDR1基因编码的药剂输送蛋白质P-糖蛋白质，对化学结构和作用机理不同的多种抗癌剂产生交叉耐性，因此成为多剂耐性克服剂的有力的靶分子。但是，也逐渐明确仅以P-糖蛋白质不能清楚地说明抗癌剂耐性机制，希望进一步开发出以新的药剂输送蛋白质为靶分子的耐性克服剂。

其中，在1998年，作为与P-糖蛋白质同样属于被称为ATP结合盒(ABC)转运蛋白质超家族的药剂输送蛋白质，发现了乳癌耐性蛋白质(除BCRP外，也称为ABCG2、MXR或ABCP)(参照非专利文献1)。BCRP的结构中只存在1个ATP结合盒，在结构上不同于具有2个ATP结合盒的P-糖蛋白质和其它的ABC转运蛋白。BCRP参与对盐酸依立替康(CPT-11)和托泊替康等拓扑异构酶I抑制剂、米托蒽醌等拓扑异构酶II抑制剂、吉非替尼和伊马替尼等分子靶向治疗药物的耐性机制。另一方面，BCRP对由P-糖蛋白质排出的紫杉醇和长春新碱等不产生作用，并且，BCRP相关于几乎不以P-糖蛋白质向细胞外排出的CPT-11和7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38：CPT-11的活性体)等喜树碱衍生物的排出(参照非专利文献2)，因此可知其具有不同于P-糖蛋白质的底物特异性。还提示BCRP也与口服给药的抗癌剂的生物利用率的限度有关(参照非专利文献3)。根据这些事实，期待抑制BCRP的药剂对通过现有的耐性克服剂不能克服的抗癌剂耐性发挥克服效果，并使抗癌剂的生物利用率提高，因而希望开发出这种药剂。

迄今为止，以克服对抗癌剂的耐性为目的，开发出了多种P-糖蛋白质抑制剂。而有关BCRP抑制剂的报告却很少，并且，其抑制作用也不能说非常充分，因此，为了发现更有效的BCRP抑制剂，正在进行不断的努力。其中，作为目前报告的具有BCRP抑制作用的化合物，有FTC(Fumitremorgin C)衍生物(参照非专利文献4)、雌激素和抗雌激素(参照非专利文献5)、新生霉素(参照非专利文献6)等。另外，我们在类黄酮(参照专利文献1)、二苯基丙烯腈衍生物(参照专利文献2)和具有杂环的丙烯腈衍生物(参照专利文献3)中发现BCRP抑制作用。但是，这些化合物均没有取得充分的效果，并且，在溶解性、毒性等方面，还存在有效地作为医药品所必须解决的问题。

专利文献1：国际公开第2004/069233号小册子

专利文献2：国际公开第2004/069243号小册子

专利文献3：国际公开第2006/106778号小册子

非专利文献1：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，95：15665-15670

非专利文献2：Cancer Res.，1999，59：5938-5946

非专利文献3：J.Clin.Oncol.，2002，20：2943-2950

非专利文献4：Mol.Cancer Ther.，2002，1：417-425

非专利文献5：Mol.Cancer Ther.，2003，2：105-112

非专利文献6：Int.J.Cancer，2004，108：146-151

发明内容

本发明的目的在于，提供具有优异的乳癌耐性蛋白质(BCRP)抑制作用且溶解性得到改善的新的药剂。

为了解决上述课题，本发明的发明人使用因BCRP而获得耐性的抗癌剂耐性癌细胞，对各种化合物进行了筛选，结果发现，下述式(1)所示的新的丙烯腈衍生物具有非常有效的BCRP抑制作用。

即，本发明提供一种通式(1)所示的丙烯腈衍生物或其盐。

[式中，A表示可以具有取代基的3～8元的杂环。]

本发明还提供以上述丙烯腈衍生物或其盐作为有效成分的医药。

本发明还提供以上述丙烯腈衍生物或其盐作为有效成分的BCRP抑制剂。

本发明还提供以上述丙烯腈衍生物或其盐作为有效成分的抗癌剂耐性克服剂或抗癌剂效果增强剂。

此外，本发明提供一种含有上述丙烯腈衍生物或其盐、以及药学上可接受的载体的医药组合物。