[发明专利]苯并吗啡烷化合物

说明书

发明领域

本发明属于药物化学领域。其涉及具有作为μ阿片类拮抗剂和κ阿片类激动剂双重活性的新的苯并吗啡烷化合物，所述化合物可以有助于减少或消除阿片类治疗的患者中的便秘问题。

发明背景

疼痛是患者为其寻求医疗建议和治疗的最常见症状。虽然急性疼痛通常是自限性的，但慢性疼痛则可持续3个月或更长时间并导致患者人格、生活方式、功能性能力或整体生活质量方面的显著变化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107，J.C.Bennett和F.Plum编著，第20版，1996)。

传统上，通过施用非阿片类镇痛药(例如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳或萘普生)或者阿片类镇痛药(例如吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮或羟吗啡酮)来控制疼痛。

使用阿片类镇痛药常导致便秘的副作用。推测与使用阿片类镇痛药相关的便秘主要并且在机制上作为μ阿片类激动剂直接作用于位于肠道中的μ阿片受体的结果而出现(Wood & Galligan(2004)，Function ofopioids in the enteric nervous system.Neurogastroenterology & Motility16(Suppl.2)：17-28.)。对肠中μ阿片类受体的刺激引起对正常胃肠(GI)蠕动的抑制作用，导致便秘。在治疗腹泻中，对肠中μ阿片类受体的μ阿片样激动作用可通过洛哌丁胺(Imodium^TM)的作用观察到。洛哌丁胺是一种口服施用的高效μ阿片类激动剂，但是其有少量不被吸收进入血流中。因而，洛哌丁胺发挥其对肠中μ阿片类受体的局部作用，这引起对GI蠕动的抑制，治疗腹泻。

最近人们对开发具有限定的生物分布性质的μ受体激动剂和拮抗剂之组合产生了兴趣，所述组合可能起到限制阿片类诱导便秘的作用。例如，共施用口服生物可利用的μ阿片类受体激动剂(例如吗啡、可待因、羟考酮或氢吗啡酮)与不能口服生物利用的高效μ阿片类受体拮抗剂(例如N-甲基纳洛酮或N-甲基纳曲酮)可以起到预防或减少与μ阿片类受体激动剂治疗相关的便秘。其原理在于所述激动剂成分将被吸收并分布在整个外周和中枢神经系统(CNS)，导致所期望的痛觉缺失，而所述拮抗剂成分则将保留在肠中，其在那里预防或减少可能出现的任何激动剂诱导的便秘。

发明概述

本发明涉及可用于治疗或预防便秘、优选μ阿片类受体诱导的便秘的新的苯并吗啡烷化合物。更具体而言，本发明提供了下述式I的化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物，其具有作为μ受体拮抗剂(下文中统称为“本发明化合物”；下文中各自称为“本发明的化合物”)活性。在某些实施方案中，预期本发明化合物具有同时作为μ受体拮抗剂和κ受体激动剂的双重活性。预期本发明的某些化合物基本上局限于GI(胃肠)道。

具有μ拮抗剂活性和基本上局限于GI道的本发明化合物将显著减少或预防在患者中作为用μ激动剂治疗结果出现的便秘。在一个实施方案中，获得便秘的减少或预防而没有降低期望的μ激动剂镇痛效果。还表现出κ激动剂活性的本发明化合物应当通过非μ受体介导机制另外刺激GI运动。

本发明还提供了可用于治疗或预防便秘、优选由于μ-阿片类激动剂治疗引起的便秘的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物和一种或多种可药用载体或赋形剂的混合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物、镇痛有效量的μ激动剂和一种或多种可药用载体或赋形剂。

本发明还提供了一种通过给有此治疗或预防需要的患者施用有效量的本发明化合物来治疗或预防便秘、优选与μ-阿片类激动剂治疗相关的便秘的方法。在一个实施方案中，本发明化合物是基本上局限于GI道的μ拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明化合物同时是μ拮抗剂和κ激动剂，并且基本上局限于GI道。在另一个实施方案中，所述方法包括给患者共施用有效量的本发明化合物和镇痛有效量的μ激动剂，所述本发明化合物为μ拮抗剂，且基本上局限于胃肠道。在另一个实施方案中，所述方法包括给患者共施用有效量的本发明化合物和镇痛有效量的μ激动剂，所述本发明化合物同时为μ拮抗剂和κ激动剂且基本上局限于GI道。