[发明专利]包含疏水性硅石的油状悬浮液的稳定化

说明书

本发明涉及包含疏水性硅石()的油基流体(fluid)悬浮液的稳定化和基于这样的悬浮液的药物。

基于油类配制的药物可具有各种优点，例如患者的耐受性或活性成分的稳定性。然而，可用于药用的油类不会总是具有为了例如减少或避免活性成分沉降所必需的粘度。因此，尽管用于增加油类粘度的大多数已知物质可用于化妆品中，但是它们不能应用于药物中。因而，例如，胶态硅石用于增稠用于药物的油类(US 2001-0006671，US4079131，WO 03-063877)。

在WO 2006/008640中，向胶态二氧化硅(Silicumdioxid)(亲水性硅石)中加入非离子型乳化剂，以便活性成分在油类中能更好地润湿。

在WO 03/022254中，胶态硅石、亲水性和疏水性硅石与在油类中的亲水性聚合物混合，所述亲水性聚合物比如例如聚乙二醇200或聚乙烯醇。所述硅石与所述聚合物的相互作用是用来减少硅石的使用、提高屈服点和降低剪切粘度。

FR 2790200也提到疏水性硅石，但是特别地明确不加入稳定剂。

WO 2006/061155和WO 2006/061156不仅描述了在油类中的亲水性硅石，而且描述了在油类中的疏水性硅石。其中也可以作为通用物质使用例如非离子型表面活性剂或例如聚乙二醇200。

亲水性硅石在油性制剂中具有的缺点是它们对于水或湿气非常敏感，并且甚至吸附来自环境空气的湿气。结果是制剂的粘度增加，和例如从初始包装的可取出性是不再能达到给定的程度。这特别地对于药物是不可接受的。如果，例如，将由塑料制备的单剂量容器用于这些制剂时，对湿气的敏感度的影响是特别要考虑的，因为塑料容器不防潮，在填充容器中的制剂吸收湿气，粘度可能增加。另外，与多剂量容器相比，在单剂量容器中，制剂的表面积与周围空气的比例特别不利。

通过使用疏水性硅石来稳定悬浮液免于沉降可克服对湿气的敏感性。然而，疏水性硅石的主要缺点是与沉降稳定作用相关的长期稳定性比亲水性硅石要差。更差的长期稳定性的特点在于油性制剂的最初粘度在几周或几个月内降低，这对于药物是不可接受的，因为这可导致例如不需要的沉降。

出乎意料地发现含有疏水性硅石的油性制剂的长期稳定性可以通过加入两亲性化合物显著地改善。当使用亲水性硅石时，该作用几乎不存在。在现有技术中，对于特别地包括疏水性硅石的油性悬浮液，还没有描述该作用。

因此，本发明涉及：

两亲性物质用于稳定包含疏水性硅石的油基流体悬浮液的用途。

这样的流体悬浮液优选地用于药物配制剂。

因此，本发明进一步涉及：

药物，包含在油性基料中的：

a)活性成分

b)疏水性硅石

c)聚氧乙基化的化合物。

“油基”指相应悬浮液或相应药物包含油性基料(Grundlage)。天然的(动物或植物)、合成的和半合成的油类或脂肪都可用作油性基料。其实例为大豆油、向日葵油、棉籽油、橄榄油、花生油、红花油、棕榈油、菜籽油、椰子油、玉米油或蓖麻油。优选地使用中链甘油三酯(具有饱和脂肪酸，优选辛酸和癸酸的甘油三酯)、辛酸/癸酸的丙二醇二酯、稀液状(dünnflüssig)石蜡或芝麻油；在这些中，中链甘油三酯和辛酸/癸酸的丙二醇二酯是特别优选地使用的。

所述油性基料的使用比例典型地为基于相关悬浮液或最终药物的99-72重量％，优选99-88重量％，特别优选97-92重量％。

所述悬浮液可以具有不同的粘度，因而，原则上从稀液状悬浮液至糊剂都是可考虑的。优选地给出包括稀液状以及稠液状(dickflüssig)系统的液体系统，只要它们仍然在它们自重下流动即可。优选的流体系统具有屈服点，即这些系统在剪切(例如通过振摇)后流动。在许多情况下，活性成分不能或者不能充分地溶解在流体基料中，因此活性成分也必须悬浮。为此，使用疏水性硅石作为增稠剂用于稳定悬浮液免于沉降。