[发明专利]磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化疗剂的联合以及使用方法

权利要求书

1.一种用于治疗高增殖性病症的方法，所述方法包括将治疗剂联合以联合制剂给予或交替给予哺乳动物，其中所述治疗剂联合包含治疗有效量的具有式I或II的化合物；和治疗有效量的选自下列的化疗剂：厄洛替尼、多西他赛、5-FU、吉西他滨、PD-0325901、顺铂、卡铂、紫杉醇、贝伐单抗、曲妥珠单抗、培妥珠单抗、替莫唑胺、他莫昔芬、多柔比星、Akti-1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼，

其中，式I和II具有下列结构：

或它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体或药物上可接受的盐，其中：

R¹选自H、F、Cl、Br、I、CN、-(CR¹⁴R¹⁵)_mNR¹⁰R¹¹、-C(R¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y)R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²S(O)₂R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_mOR¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁰R¹¹、-C(OR¹⁰)R¹¹R¹⁴、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-C(＝Y)NR¹²OR¹⁰、-C(＝O)NR¹²S(O)₂R¹⁰、-C(＝O)NR¹²(CR¹⁴R¹⁵)_mNR¹⁰R¹¹、-NO₂、-NR¹²C(＝Y)R¹¹、-NR¹²C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²S(O)₂R¹⁰、-NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、-SR¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；

R²选自：H、F、Cl、Br、I、CN、CF₃、-NO₂、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_mNR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_t-NR¹²C(＝O)(CR¹⁴R¹⁵)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝Y)R¹⁰、-NR¹²C(＝Y)OR¹⁰、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²SO₂R¹⁰、OR¹⁰、-OC(＝Y)R¹⁰、-OC(＝Y)OR¹⁰、-OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-OS(O)₂(OR¹⁰)、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)、SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)(OR¹⁰)、-S(O)₂(OR¹⁰)、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、-SC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；

R³为碳连接的单环杂芳基、碳连接的稠合二环C₃-C₂₀杂环基、或碳连接的稠合二环C₁-C₂₀杂芳基，其中所述单环杂芳基、稠合二环C₃-C₂₀杂环基和稠合二环C₁-C₂₀杂芳基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-C(O)R¹⁰、-NR¹⁰C(O)R¹¹、-N(C(O)R¹¹)₂、-NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²S(O)₂R¹⁰、-C(＝O)OR¹⁰、-C(＝O)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基和(C₁-C₁₂烷基)-OR¹⁰；

R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，

或R¹⁰和R¹¹与它们所连接的氮一起形成可任选地被独立选自下列的一个或多个基团取代的C₂-C₂₀杂环：氧代、(CH₂)_mOR¹²、NR¹²R¹²、CF₃、F、Cl、Br、I、SO₂R¹²、C(＝O)R¹²、NR¹²C(＝Y)R¹²、NR¹²S(O)₂R¹²、C(＝Y)NR¹²R¹²、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；

R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、C₁-C₁₂烷基或-(CH₂)_n-芳基，

或R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C₃-C₁₂碳环；

其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基可任选地被独立地选自下列的一个或多个基团取代：F、Cl、Br、I、CN、CF₃、-NO₂、氧代、R¹⁰、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝Y)R¹⁰、-NR¹²C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_mNR¹²SO₂R¹⁰、＝NR¹²、OR¹⁰、-OC(＝Y)R¹⁰、-OC(＝Y)OR¹⁰、-OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-OS(O)₂(OR¹⁰)、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)、-SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)(OR¹⁰)、-S(O)₂(OR¹⁰)、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、-SC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；

Y为O、S或NR¹²；

m为0、1、2、3、4、5或6；以及

n为1、2、3、4、5或6。