[发明专利]N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的新型多晶型物

说明书

技术领域

本发明涉及名称为N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺，分子式是(I)的化合物的两种新型多晶型物，和它们在药物依赖的治疗，且特别是在酒精中毒的治疗中的用途。

背景技术

N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺作为在药物依赖和酒精中毒的治疗中有用的酰胺基团的一部分在欧洲专利EP 0 932 597 B1中已经被首次公开了。

根据该专利，当与在酒精中毒的治疗中众所周知的γ-羟基丁酸(GHB)的盐类比较时，具有4-三氟甲基苯甲基残基的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺在神经药理学活性方面显示了最佳的特性。特别地，在对小鼠的运动行为的影响的评估中，它已经显示出了作用的潜力和持续作用的特性，这要好于GHB并还要好于在此结构中具有不同残基的其它酰胺。

因此，根据它的最佳神经药理学活性，需要用于药理学的高纯度和高产量的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。

首先，本发明的发明人已经尝试通过上述专利中描述的制备方法获得N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。

具体地，根据EP 0932597B1，通过下述的此专利第8页中描述的常规的合成方法制备了此化合物，包括以下步骤：A)在NH₄Cl的存在下，在160-170℃的温度下，将4-烷氧基丁酸酯与适当的胺反应，从而获得粗产物，B)用环己胺/乙酸乙酯洗脱硅胶上的粗产物进行层析，并且最后C)由CH₂Cl₂/Et₂O进行结晶。

然而，根据这一方法，本发明人发现，即使他们获得了所希望的化合物，但是每次它具有不同的物理-化学参数。因此，EP 0 932 597 B1中描述的常规合成方法显出它本身缺乏再现性，并且由于步骤B)的纯化是非常昂贵的，并且因此不适合用于工业规模的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的制备。

发明内容

通过尝试解决N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺制备方法中的再现性问题，本发明人惊讶地发现此化合物可以是不同的多晶型物。具体地，在开展制备，蒸馏和分析每次获得的产物中，他们发现了具有不同晶胞堆积的多晶型物A和多晶型物B的两种新的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物。

因此，在一方面，本发明提供了分子式(I)的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A：

在X-射线粉末衍射图±0.2中，在衍射度(2-θ)下具有下述的峰值：

9.7；12.0；18.0；24.1；25.9。

在另一方面，本发明提供了分子式(I)的化合物的多晶型物B，其在X-射线粉末衍射图±0.2中，在所述衍射度下具有下述的峰值：

11.7；19.8；22.3；23.6。

此外，本发明人还发现了一种不需要层析纯化步骤就能够生产出始终具有再现性和稳定且纯度高的这两种新型多晶型物A和B的方法。

因此，在又一个方面，本发明涉及制备N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的方法，所述方法包括下述步骤：

i)在催化剂的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺与4-甲氧基丁酸甲酯反应，从而获得粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和

ii)从含有粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有机溶机的溶液中获得结晶多晶型物A，所述溶液结晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A。

在又一个方面，本发明涉及制备N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的方法，所述方法包括下述步骤：

i)在催化剂的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺与4-甲氧基丁酸甲酯反应，从而获得粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和

ii)从含有粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有机溶机的溶液中获得结晶多晶型物B，所述溶液结晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B。

N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A和B在药物依赖的治疗中和在酒精中毒的治疗中的有用的。更具体地，它们在减少乙醇的自发消耗和在戒断综合症的治疗中是有用的。此外，上述的多晶型物A和多晶型物B在对例如海洛因，可卡因，吗啡和神经活性药物等上瘾的药物的戒断的紧要关头的治疗中同样是有用的。