[发明专利]结晶化学治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基) 脲甲苯化物(Tolueneate)晶型1、制备它的方式和使用它的方式。

背景技术

N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT-869) 属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)家族，后者催化细胞蛋白质中特异酪氨酸 残基的磷酸化。在许多疾病状态中已经观察到异常或过度的PTK活性， 所述疾病状态包括良性和恶性增生性疾病和由免疫系统不适当的激活 导致的疾病。

除了其它物理和机械性质外，ABT-869溶剂化物的结晶度会影响它 们的稳定性、溶解度、溶解速率、硬度、压缩性和熔点。由于ABT-869 的易于制造和制剂取决于这些性质中的一些，如果不是全部的话，因此 在化学和治疗领域存在对鉴定ABT-869的晶型和可再现地制备它们的 方式的现行需要。

发明内容

发明概述

因此，本发明的一个实施方案涉及N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯 基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲甲苯化物晶型1，其特征在于，在单斜晶系和 P2₁/C空间群中，当在约-100℃下使用辐射测量时，晶格参数值 a、b和c分别为和α、β和γ值分别为约90°、103.75°±0.01°和90°。

另一实施方案涉及使用赋形剂和N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯 基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲甲苯化物晶型1制备的制剂，其特征在于， 在单斜晶系和P2₁/C空间群中，当在约-100℃下使用辐射测量 时，晶格参数值a、b和c分别为和 α、β和γ值分别为约90°、103.75°±0.01°和90°。

又一实施方案涉及用于制备N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2- 氟-5-甲基苯基)脲甲苯化物晶型1的方法，该方法包含：

制备N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

提供包含N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲 和甲苯的混合物，其中N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基 苯基)脲完全溶解于甲苯中；

使N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲甲苯化 物晶型1存在于混合物中，当在单斜晶系和P2₁/C空间群中在约-100℃下 使用辐射测量时，N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5- 甲基苯基)脲甲苯化物晶型1的特征在于，晶格参数值a、b和c分别为 和α、β和γ值分别 为约90°、103.75°±0.01°和90°；和

分离N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲甲苯 化物晶型1。

又一实施方案包含通过前述实施方案的方法制备的N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲甲苯化物晶型1。

在用于制备N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基) 脲甲苯化物晶型1的方法中，所述方法包含将N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基) 苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲的酸式盐或二酸式盐与碱反应以及从甲苯 中结晶或重结晶N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基) 脲甲苯化物晶型1，本发明的又一实施方案包含从与一种或大于一种来 自脱质子化反应的溶剂混合的固体、半固体、蜡或油形式的N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲结晶或重结晶N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲甲苯化物晶型1。

又一实施方案包含通过前述实施方案的方法制备的N-(4-(3-氨基 -1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲甲苯化物晶型1。

又一实施方案包含用于制备N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2- 氟-5-甲基苯基)脲甲苯化物晶型1的ABT-869。