[发明专利]一种合成地西他滨的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种核苷化合物的合成方法，尤其是特别地涉及一种地 西他滨的合成方法。

背景技术

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种多能干细胞单克隆紊乱的综合征， 以全血细胞减少、骨髓病态造血和高风险向白血病发展为特征，后期转 化为急性白血病的风险在30％左右，其发病机制尚不清楚。

DNA异常的甲基化改变在血液病肿瘤中出现频率很高，过度甲基化 影响了细胞周期和细胞凋亡。去甲基化药物在体内和体外均能通过抑制 DNA甲基转移酶1(DNMT1)使抑癌基因恢复正常的去甲基状态，重新激 活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因，使细胞恢复正常的终末分化、 衰老或凋亡。

国内外研究的主要的去甲基化胞苷类药物有：5-氮杂胞嘧啶 (5-Azacytosine)、5-氮杂胞苷(5-Azacytidine)、5-氟-2-脱氧胞苷 (5-fluoro-2′-deoxycytidine)及Zebularine，其结构式如下：

该类药物的作用机制是细胞毒作用和诱导去甲基化，即通过抑制DNA甲 基转移酶，在分裂细胞DNA复制过程中，使甲基不能转移到胞嘧啶上， 降低DNA接受甲基的能力，从而随着分裂进行，DNA在子代细胞中的甲 基化程度逐渐降低。

1964年，地西他滨(Decitabine)被首次合成。1968年研究证实其具 有抗肿瘤活性且表现为剂量相关的双重机制，高浓度时具有细胞毒作用， 低浓度时具有去甲基化作用。1993年Zagonel等报道小剂量地西他滨治疗 骨髓增生异常综合症(MDS)有效，地西他滨治疗MDS的临床疗效在随后 的临床试验中得到了进一步肯定。

地西他滨是5-氮杂胞苷的同类物，与5-氮杂胞苷比较，地西他滨有其 独特的特性，通过掺入DNA，而使其成为一个更为有效的低甲基化药物， 抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡，在微克 分子浓度下，其类似物能引起终末分化和人类白血病细胞克隆性丧失。 地西他滨对多种恶性血液病包括MDS、急性髓性白血病(AML)和慢性粒 细胞白血病(CML)等均有明显疗效。而其耐药主要发生在脱氧胞嘧啶激酶 活性减少或胞嘧啶脱氨酶活性增加。地西他滨的抗白血病效果强于阿糖 胞苷，抑制DNA甲基化的活性是5-氮杂胞苷的30倍。因此，目前认为 DNMT1是去甲基化药物作用的较好靶点。

2003年上半年，SuperGen公司获得美国FDA批准进行将其用于治疗 镰状细胞性贫血的II期临床试验，而且本品还有望用于治疗难治性慢性 髓性白血病(CML)和实体瘤。2006年5月2日FDA批准地西他滨用于治疗骨 髓增生异常综合征(MDS)。

1964年，地西他滨由Pliml和Storm首次合成(Collect.Czech.Chem. Commun.，29，1964，2576)，其方法是以2-脱氧-D-核糖(2)为起始原料， 经1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-呋喃型核糖(3a)制得中间体 3，5-二-O-乙酰基-1-氯-2-脱氧-D-核糖(4a)，将中间体(4a)用氰化银处 理后，与脲环合而成胞嘧啶核苷，反应过程如下式所示：

上式中，R为CH₃CO-(a)。此方法使用较昂贵的氰化银，步骤较长，操 作不便，且收率也不明确。

1970年，MICHAEL W.WiNKLEY和ROLAND K.ROBINs(J. Org.Chem.1970，36，491-495)的方法是先将2-脱氧-D-核糖(2)制成 中间体3，5-二乙酰基-1-氯-2-脱氧-D-核糖(4a)，进而与三甲基硅醚化的5- 氮杂胞嘧啶偶合而得中间产物1-(2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-核 糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮(8a)，该反应步骤收率较低，α与β 异构体的比例约为1∶1；中间产物(8a)最后经脱乙酰基而得目标化合物 地西他滨(1)。

1974年，U.Niedballa和H.Vorbruggen(J.Org.Chem.1974，39， 3672-3674)等人将取代基乙酰基(a)换成对甲基苯甲酰基(b)进行偶 合，得到较好的收率，但α与β异构体的比例几乎没有多少改变，仍约 为1∶1。