[发明专利]2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1

说明书

发明领域

本发明涉及2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，在本文也称为ABT-888、晶形1，其制备方法，包含所述晶形和用所述晶形制备的组合物，和用其治疗患病患者的方法。

发明背景

多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)具有促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫反应的重要作用。已证实PARP抑制剂在多种疾病模型中有效，如已显示在带瘤动物中限制肿瘤生长的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(ABT-888)。

ABT-888的结晶度可影响其稳定性、溶解度、溶出速率、硬度、压缩性和熔点及其它物理和机械特性。因为制备和配制ABT-888的方便程度取决于一部份(如果并非全部)这些特性，所以在化学和治疗领域仍然需要鉴定ABT-888晶形和重复制备它们的方法。

附图简述

图1显示ABT-888晶形1理论上的粉末X射线衍射(PXRD)光谱。

图2显示ABT-888晶形1的实测PXRD光谱。

图3显示ABT-888晶形1的差示扫描量热(DSC)谱。

图4显示ABT-888晶形1的红外(FT/IR)光谱。

图5显示ABT-888晶形1的Raman光谱。

图6显示ABT-888晶形2理论上的PXRD光谱。

图7显示ABT-888晶形2的实测PXRD光谱。

图8显示ABT-888晶形2的红外(FT/IR)光谱。

图9显示ABT-888晶形2的Raman光谱。

发明概述

本发明的一个实施方案涉及2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1，在约-100℃在四方晶系和P4₃2₁2空间群中以照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值a、b和c为和和α、β和γ值为90°。

另一个实施方案涉及2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1，当在约25℃以照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有各2θ值约9.9°、11.0°和11.8°，和一个或不止一个附加峰具有各2θ值约14.6°、15.2°、18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°和29.1°。

还有另一个实施方案涉及包含赋形剂和2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1的组合物，在约-100℃在四方晶系和P4₃2₁2空间群中以照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值a、b和c为和和α、β和γ值为90°。

另一个实施方案涉及包含赋形剂和2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1的组合物，在约25℃以照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有各2θ值约9.9°、11.0°和11.8°，和一个或不止一个附加峰具有各2θ值约14.6°、15.2°、18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°和29.1°。

还有另一个实施方案涉及治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1，包括或不包括一种或不止一种其它抗癌药，在约-100℃在四方晶系和P4₃2₁2空间群中以照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值a、b和c为和和α、β和γ值为90°。

还有另一个实施方案涉及治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1，包括或不包括一种或不止一种其它抗癌药，在约25℃以照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有各2θ值约9.9°、11.0°和11.8°，和一个或不止一个附加峰具有各2θ值约14.6°、15.2°、18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°和29.1°。

还有另一个实施方案涉及制备2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1的方法，包括：

制备2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；