[发明专利]靶向VEGFR-1/NRP-1的肽

说明书

本发明在美国政府的国家卫生研究所的资金CA103056和CA100632的支持下完成。因此美国政府具有本发明的某些权利。

本申请要求2007年8月8日提交的第60/954,750号美国临时专利申请的优先权，其通过引用整体并入本文。

背景技术

1.技术领域

本发明涉及分子医学和治疗剂的靶向递送领域。本发明更具体涉及新肽序列的鉴定，所述肽选择性地靶向VEGFR-1和NRP-1作为治疗靶点，来治疗和检测新血管或血管生成VEGF相关的病症，包括但不限于：癌症，肥胖症，糖尿病，哮喘，关节炎，硬化和眼病

2.相关技术说明

血管是身体的必要组分，向几乎所有器官和组织输送氧气和营养。大部分血管形成于胚胎发育时期，成年后新血管的形成(这一过程叫做血管生成)受到限制，主要在创伤愈合和女性生理周期时发生。这对一些疾病的治疗来说是一个机遇，因为一旦可诱导形成新的血管，一些疾病就会发展；开发血管生成抑制剂，可使包括癌症，肥胖症，糖尿病，哮喘，关节炎，硬化和眼病在内的许多疾病发展减缓或阻断。

血管内皮生长因子(VEGF)被视为是血管生成中的核心分子控制因子，美国食品和药物管理局已经批准了3种抗VEGF的药物用于特定类型的癌症的治疗，取得了良好，但不理想的治疗效果(Kambaand McDonald，2007)。因此，研制新一代靶向于VEGF通路的药物对多种疾病的治疗有着重大意义。VEGF是血管生成的关键调控因子，其通过结合细胞表面VEGF酪氨酸激酶受体(VEGFR-1和-2)和neuropilin(NRP)来刺激内皮细胞分裂和迁移。由于VEGFR-2是VEGF有丝分裂细胞内信号转导的主要介质，现在临床中大部分药物直接或间接作用于该受体。另外，起初认为VEGFR-1和NRP-1是VEGF(VEGFR-1)的诱饵或结合槽(sink)，或是VEGFR-2活性的调节物(NRP-1)。然而，过去几年的研究表明它们有其他作用。这些受体在血管生成中作用巨大(Carmeliet等人，2001；Autiero等人，2003；Luttun等人，2004；Kaplan等人，2005；Wu等人，2006；Pan等人，2007)，并且是血管生成治疗的重要靶点。例如，直接作用于VEGFR-1和NRP-1的单克隆抗体已经被认为是有前途的抗肿瘤剂，特别是和化学疗剂联用(Wu等人，2006；Pan等人，2007)。

许多抗VEGF药物，如贝伐珠单抗()和ranibizumab()，已用于临床，其对新血管生成病症(包括各种类型的癌症，及影响眼的新血管生成疾病(如老年性黄斑变性))的治疗和调控有一定的功效。不幸的是，该非特异的VEGF治疗有着潜在的严重的副作用，特别是心脏相关的毒副作用(如，胸痛，中风，轻度中风(ministrokes)，充血性心力衰竭和心脏病，出血，蛋白尿，高血压，充血性心力衰竭，动脉血栓栓塞和胃肠穿孔)。一些研究认为这些副作用与这些直接靶向血管内皮生长因子(VEGF-A；VEGF₁₆₅)的药物有关，与选择性靶向受体相反，这些药物对正常的VEGF通路有不利影响(Betsholtz等人，2006)。VEGF-A在众多被认为调控血管生成的分子中具有特殊地位。胚胎发育时期，它控制许多发育过程，从血管系统最早的细胞前体的扩展到内皮细胞的增生和迁移，血管重塑和动静脉特化(Ferrara，2004)。VEGF-A蛋白的正确水平对血管发育极为关键，因为它的表达量减半或翻倍都是会使小鼠胚胎致死的条件。

VEGF定向疗法相关毒性被认为与正常毛细血管床和含VEGF的心脏细胞失去有关，VEGF是正常细胞功能和血管化所必须的。有趣的是，依赖VEGF的毛细血管床享有共同特征，即表现出高表达被称为2型和3型受体的VEGF受体(分别为VEGFR-2和VEGFR-3)，还表现出少或无VEGFR-1受体。然而，在那些与期望的疾病靶点(包括视网膜血管和肿瘤血管系统)有关的组织中发现有VEGFR-1受体的表达。因此，极需开发特异性靶向VEGFR-1受体的抗VEGF疗法，这些治疗方法有望能在保持所需治疗活性的同时减少毒副作用。本发明涉及提供选择性靶向VEGFR-1的肽配体。

发明内容