[发明专利]用于增强认知功能的组合物与方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2007年10月4日提交的美国临时专利申请60/997,665的优先权，其公开内容引入本文作为参考。

发明背景

发明领域

概括而言，本发明涉及用于增强认知功能的组合物和方法，特别涉及包含长链多不饱和脂肪酸、一氧化氮释放性化合物和中链甘油三酯的组合物及它们在动物中增强认知功能的应用。

相关技术描述

在年老的或衰老的动物经常患有某些程度的认知功能损害。经常观测到的变化包括随年龄变化的认知功能的下降与脑形态学和脑血管功能中与年龄有关的变化，例如，脑衰老。年龄相关的或与年龄有关的认知损害本身可以表现为多种形式，例如短期记忆丧失、学习能力下降、学习速度下降、注意力下降、运动能力下降和/或痴呆等。在一些情况下，这些认知下降的具体病因不详。在其他情况下，认知损害源自认知性疾病、障碍或综合征的发作或发展，例如阿尔茨海默病(AD)。已知与年龄有关的认知下降有别于AD并且可以独立于AD发生。

认知损害的动物模型很大地促进了包括其生理学、神经学、解剖学和病理学在内的这类病症的研究。狗是有效的模型动物，它们证实了在学习和记忆中与年龄有关的认知下降，其依据认知工作的功能而改变(Adams B等人，2000a；Chan AD等人，2002；Su M-Y等人，1998和Tapp PD等人，2003)。尽管由于狗作为伴侣动物的作用对其认知下降研究从其权利角度来说是有用的，但所观察到的下降反映了人类中所见到的与年龄有关的认知下降这一事实，使得这项研究更有价值(Adams B等人，2000b)。老年的狗发展出与正常衰老的人和AD患者中所见到的病理学状况有关的神经病理学，如β-淀粉样蛋白(Cotman CW和Berchtold，2002；和Cummings BJ等人，1996)。但是，狗没有证实AD的每个标记，特别是没有观察到含有tau蛋白的神经原纤维缠结(Dimakopoulos AC等人，2002)。因此，狗的病症是不同的，被称为犬认知功能障碍综合征(CCDS)。

健康的狗和不健康的狗例如那些诊断患有CCDS的狗可在临床上存在进行性的认知损害和神经病理学改变(London ED等人，1983)。此外，衰老的狗和那些诊断患有CCDS的狗显示出各种行为障碍。例如，它们可能不会对它们的名字或熟悉的命令作出反应，可能在熟悉的环境中迷路或迷惑，可能对它们的主人或客人不再欢迎或作出反应，可能表现出白天活动减少，可能绕圈走，可能躲避情感，以及可能失去排尿控制或排便控制。

年龄相关的认知下降与葡萄糖代谢受损是相关的(Finch CE等人，1997)。健康动物或哺乳动物的脑的主要能源是葡萄糖。葡萄糖代谢受损可以降低细胞修复和抵抗氧化性损伤的能力(Munch G等人，1998)。与之相伴的神经元损失和形态学异常显示促进了年老者的脑功能下降。因而葡萄糖代谢受损能在脑中产生能量缺乏，并且可以导致脑中神经元的损失和形态学的改变(Hoyer S.，1990)。

阿尔茨海默病的患者也表现出葡萄糖代谢下降。正电子成像术的研究已显示脑葡萄糖水平的降低(Drzezga A等人，2005和Small GW等人，2000)。尽管出现葡萄糖水平和葡萄糖代谢下降的确切机制还未充分理解，但是神经病理学事件如氧化应激、神经细胞死亡以及乙酰胆碱、ATP和胆固醇水平的降低，都与脑中能量和葡萄糖代谢的下降相关(Swaab等人，1998)。

按照一种假说，除了葡萄糖代谢改变的影响之外，脑的局部血流量的降低也促进了人的认知下降和痴呆(Wardlaw JM等人，2003)。局部的脑血容量受人的年龄和痴呆阶段的影响(Split A等人，2005和Petrella JR等人，1998)。狗也表现出与年龄有关的局部的脑葡萄糖代谢速率降低(London

ED等人，1983)。狗在局部脑血容量和血脑屏障渗透性(其可能和脑结构和神经病理学的改变相关)方面表现出年龄依赖性的变化(Tapp PD等人，2005和Su MY，1998)。

之前已显示中链甘油三酯(MCTs)可用于增强或保持老年人口的认知功能。MCTs是由与甘油骨架成酯的脂肪酸链组成的。由MCTs得到的酮体能提供作为选择的能源以补充阿尔茨海默病患者的神经元细胞的能量缺乏(Reger MA等人，2004，美国专利号6,323,237和6,316,038)。当作为长期食养方案的一部分被施用时，MCTs还显示可保持或改善衰老狗的某些认知技能(WO 2007/070701)。