[发明专利](5，6-二甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)乙酸钠盐的晶型

说明书

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2007年10月23日提交的美国临时申请号为60/981,929的优先权，将其整个在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及5，6-二甲基-氧代-呫吨-4-乙酸(DMXAA)钠盐的药学上稳定的晶型，制备该稳定晶型的方法，包含以固体形式或溶解形式的至少一种所述晶型和药学上可接受的载体的药物组合物，应用这些药物组合物任选地与其他活性药物组合治疗肿瘤的方法。

背景技术

具有下式的(5，6-二甲基-9-氧代-9H-呫吨(xanthene)-4-基)乙酸(DMXAA)作为化合物34首次在欧洲专利EP 0278176中公开。

该化合物是具有多种活性的抗肿瘤剂，包括显著抑制肿瘤血流的能力(B.G.Siim等人，2000，Cancer Res.60，4582-4588和R.Murata等，2001，Int.J.Radiat.Biol.77，195-204)，诱导肿瘤坏死因子的生成(L.M.Ching等人，1999，Cancer Res.59，3304-3307和W.R.Joseph等人，1999，Cancer Res.59，633-638)，和抑制肿瘤的血管生成(Z.Cao等，2001，Cancer Res.61，1517-1521)。

目前已经完成了DMXAA作为单一疗法的三个I期临床试验，动力学MRI(磁共振成像)表明其以良好耐受剂量诱导肿瘤血流显著减少。因此，DMXAA是第一类血管破坏剂(VDAs)中的一种，已经在人肿瘤中证实了其活性(不可逆性抑制肿瘤血流)。这些发现与使用同源的鼠类肿瘤或人肿瘤异种移植物的临床前期研究一致，表明其抗血管活性对导致出血性坏死的广泛区域的肿瘤血流产生延长性抑制。

然而，在DMXAA的这些I期临床试验中，存在非常少的肿瘤应答，这表明DMXAA作为单一疗法用于治疗癌症潜力有限。

尽管DMXAA没有显示出单独治疗的显著作用，但是其已经被考虑用于与其他形式的治疗，如放射治疗、热疗或光动力治疗，或与其他化学治疗剂组合于治疗癌症(参见“Flavones and xanthenones as vascular-disrupting agents”，Siim，Brown G.等人，于“Vascular-Targeted Therapies in Oncology”，2006，Ed，Siemann，Dietmar W.，John Wiley & Sons Ltd，Chichester UK)。

在这方面，多种活性剂已经被公开与DMXAA共同给药用于治疗癌症。这些活性剂包括紫杉烷(紫杉醇和多西他赛)、铂类(顺铂和卡铂)、环磷酰胺、长春花生物碱(长春新碱，长春碱)、抗代谢药(吉西他滨)、拓扑异构酶II抑制剂(依托泊苷)和蒽环类药物(多柔比星)，肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物和免疫调节化合物如细胞间粘附分子(ICAMs)或沙利度胺，非甾体抗炎药(NSAIDs)如双氯芬酸、EGFR信号转导通路抑制剂(例如单克隆抗体如西妥昔单抗，或酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼或吉非替尼)和VEGF结合剂(如贝伐单抗)。参考如WO 02/09700，WO 03/020259，WO 03/080044，WO 2007/023307和US 6,667,337。

DMXAA通常于制剂内静脉内给药，该制剂包括DMXAA的药学上可接受的盐，其溶解于具有生理上可接受的pH的水性溶剂中。也已经描述了其它的给药方式特别是口服、直肠给药、阴道给药、眼部给药、鼻部给药、局部给药、肠胃外给药、透皮给药和颅内给药，特别于WO 2005/027974和WO 2004/039363中。

药学上可接受的盐的一个实例是DMXAA钠盐。

DMXAA钠盐的合成已经报导，参见G.W，Rewcastle等人，1991，J.Med.Chem.34，217-222：该合成为8步方法，第7步得到DMXAA，第8步得到作为中间体的无定形的DMXAA钠盐。虽然G.W，Rewcastle等人描述的重结晶(自甲醇和乙酸乙酯的混和物)产物为无定形的，但是我们自己重复该制备方法后发现，得到的产物更像是结晶DMXAA钠盐的甲醇合物，该溶剂合物包含13-20重量％的甲醇。