[发明专利]肥大细胞稳定剂治疗肥胖症

说明书

相关申请交叉参考

本申请要求2007年9月28日在美国申请的申请号为60/960,408 的美国专利的优先权和相关利益。

政府资助声明

美国政府无偿许可本发明并有权在有限范围内要求本专利拥有人 以合理的条件，依据由卫生和人类服务部颁发的NIH授权HL60942的 条款，许可他人。

发明领域

本发明涉及用于治疗和预防肥胖症的组合物和方法。

发明的背景

肥胖症是非常常见和有害的代谢性疾病，严重威胁美国以致全世 界的公共卫生健康。自二十世纪八十年代中期这种疾病的流行开始显 著上升。在美国，50％的成年人超重并且30％肥胖。更为严重的是， 儿童的肥胖症的流行和相关的糖尿病也快速增加。尤其是在卫生保健 资源的费用和利用方面，肥胖症对个人、家庭、社会的影响是很严重 的。因此，控制体重不仅仅是科学课题，而是不断发展的社会所关切 的问题。

肥大细胞(MCs)通过释放细胞质颗粒(其成分通过被IgE或补体 因子致敏而促进过敏性炎症)帮助诱导过敏反应(Schwartz，et al.， Prog.Allergy 34：271-321(1984)；Mekori，et al.，J.Allergy Clin. Immunol.104：517-523(1999))。最近生物化学和组织学观察结果 提示MCs可能参与血液来源的白细胞聚集(Mekori，et al.，J. Allergy Clin.Immunol.104：517-523(1999))，平滑肌细胞(SMC)/ 内皮细胞(EC)增生(Toda，N.，Circ.Res.61：280-286(1987)；Inoue， et al.，Am.J.Pathol.149：2037-2054(1996)；Mueller，et al.， Circ.Res.77：54-63(1995))，凋亡(Latti，et al.，J.Cell. Physiol.195：130-138(2003)；Leskinen，et al.，Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol.23：238-2343(2003)；Leskinen，et al.， Biochem.Pharmacol.66：1493-1498(2003))，T淋巴细胞迁移和活 化(Mekori，et al.，J.Allergy Clin.Immunol.104：517-23(1999))， 血管发生(Zudaire et al.，Am.J.Pathol.168：280-291(2006))， 和基质重塑(Daugherty，et al.，Curr.Atheroscler.Rep. 4：222-227(2002))。迄今为止，肥大细胞对肥胖症的作用尚不明确。

现在，肥大细胞缺陷型小鼠的发现(Duttlinger，et al.，Proc. Natl.Acad.Sci.USA 92：3754-3758(1995)；Wolters，et al.，Clin. Exp Allergy 35：82-88(2005))和肥胖症模型(基因和饮食引起的 肥胖症小鼠)的获得使我们可以评价肥大细胞在肥胖症及其并发症中 的作用。此外，重要的的肥大细胞介质或白色脂肪组织(WAT)趋化因 子受体的基因敲除小鼠的获得使我们可以鉴定肥大细胞中对肥胖症重 要的介质和WAT中肥大细胞归巢所需要的趋化因子。

发明概述

本发明以实验研究结果为基础，结果提示肥大细胞在肥胖症的发 展中起重要作用，可能是由于促炎细胞因子和其他介质的产生和释放。 缺乏肥大细胞的小鼠在给予西方膳食后，与正常对应体相比，体重增 加显著较少。然而，如果给予正常小鼠肥大细胞稳定剂，也显著避免 了体重增加。

第一方面，本发明涉及通过给予有效量的使肥大细胞稳定的药物 来治疗或预防动物或人中的肥胖症的一种方法。术语“有效量”是指 药物达到治疗目的的充足的量。在本发明中，这是指当作为用于肥胖 症的疗法时，必需给予以促进体重减轻的肥大细胞稳定剂的足够的量， 或者当被给予以预防肥胖症发展时，必需给予以预防体重增加的肥大 细胞稳定剂的足够的量。如果经鼻给药，通常剂量为5-100mg/天， 口服剂量会高一些，通常为50-1500mg/天。出于本发明的目的，如果 人或动物超过理想体重20％、体重指数(BMI)在30或更高和/或身体 脂肪超过30％的，则被视为肥胖。