[发明专利]胰高血糖素样肽-1衍生物及其制药用途

权利要求书

1.一种包含修饰的GLP-1(7-37)序列的GLP-1衍生物，所述修饰的GLP-1(7-37)序列具有：

i)与GLP-1(7-37)(SEQ ID No：1)相比总共2-12个氨基酸修饰，包括：

a)在等同于GLP-1(7-37)的22位的位置的Glu残基，和

b)在等同于GLP-1(7-37)的26位的位置的Arg残基；

和

ii)在选自以下的位置被白蛋白结合残基衍生化或PEG化：等同于GLP-1(7-37)的18、20、23、30、31、34、36、37或39位的位置。

2.权利要求1的GLP-1衍生物，所述GLP-1衍生物与GLP-1(7-37)(SEQ ID No：1)相比包含2-8个氨基酸取代。

3.权利要求1的GLP-1衍生物，所述GLP-1衍生物与GLP-1(7-37)(SEQ ID No：1)相比包含1-3个氨基酸缺失。

4.权利要求1的GLP-1衍生物，所述GLP-1衍生物与GLP-1(7-37)(SEQ ID No：1)相比包含1-4个氨基酸添加。

5.权利要求1的GLP-1衍生物，所述GLP-1衍生物在等同于GLP-1(7-37)(SEQ ID No：1)的7位或8位的位置包含非天然氨基酸。

6.权利要求1的GLP-1衍生物，所述GLP-1衍生物具有游离的C-末端羧酸基团。

7.权利要求1的GLP-1衍生物，所述GLP-1衍生物具有下式(I)的序列：

Xaa₇-Xaa₈-Xaa₉-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Tyr-Xaa₂₀-Glu-Glu-Xaa₂₃-Xaa₂₄-Xaa₂₅-Arg-Xaa₂₇-Xaa₂₈-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈-Xaa₃₉-Xaa₄₀-Xaa₄₁-R

式(I)(SEQ ID No：2)

其中，

(Xaa₇-Xaa₈)为(L-组氨酸-Aib)、(去氨基-组氨酸-丙氨酸)或(去氨基-组氨酸-Aib)；

Xaa₉为Glu或Glu衍生物；

Xaa₁₆为Val或Leu；

Xaa₁₈为Ser、Lys、Cys或Arg；

Xaa₂₀为Leu或Lys；

Xaa₂₃为Gln、Glu、Lys、Cys或Arg；

Xaa₂₄为Ala或Asn；

Xaa₂₅为Ala或Val；

Xaa₂₇为Glu、Ala或Leu；

Xaa₂₈为Phe或Phe衍生物；

Xaa₃₀为Ala、Glu、Lys或Arg；

Xaa₃₁为Trp、Cys或Lys；

Xaa₃₃为Val、Cys或Lys；

Xaa₃₄为Lys、Cys、Glu、Asn、Dap或Arg；

Xaa₃₅为Gly、Arg、Lys、Aib或不存在；

Xaa₃₆为Arg、Lys或不存在；

Xaa₃₇为Gly、Aib、Cys、Lys、ε-氨基-Lys、Pro、Arg或不存在；

Xaa₃₈为Lys、Glu、Arg或不存在；

Xaa₃₉为Lys、Arg或不存在；

Xaa₄₀为Arg或不存在；

Xaa₄₁为Arg或不存在；和

R为酰胺或不存在；

前提是如果Xaa₃₇、Xaa₃₈、Xaa₃₉或Xaa₄₀不存在，则其下游的氨基酸残基也不存在；

并且所述GLP-1衍生物在选自以下的位置被白蛋白结合残基衍生化或PEG化：等同于GLP-1(7-37)(SEQ ID No：1)的18、20、23、30、31、34、36、37或39位的位置。