[发明专利]新型抗凝血剂化合物、以其为基础治疗血栓形成病况的药物组合物,和用来纠正血液稀释的高凝血缺陷的血浆代用液

说明书

本发明涉及新型化合物、这些化合物作为抗凝血剂(anticoagulants)的用途、以其为基础的药物组合物和血浆代用液(plasma-substituting solutions)，本发明可以用来治疗下列疾病中的血栓栓塞性(thromboembolic)并发症，如：心肌梗死、中风、深静脉或肺动脉的血栓形成，本发明还可以阻止由于损伤、手术、败血症、各种产科病理、药灾(in disaster medicine)、复苏(resuscitation)等所造成的高凝血(hypercoagulation)病况的发展。

止血系统中的异常会引起生物体产生大量不同种类的病理变化。由心肌梗死、中风、深静脉或肺动脉的血栓形成等疾病发展的血栓栓塞性并发症是世界上主要的致死原因。因此，并不惊讶于数年来进行了大量研究来开发能用作安全有效的临床药物的药品。尤其是发现了多种表出抗凝血剂性质的抗血栓形成剂。

凝血酶是凝血系统中重要的酶，其将可溶血浆蛋白“纤维蛋白素原”转化为不溶性纤维蛋白血凝块，同时向系统中发出大量正性和负性应答，激活凝血细胞(血小板)、凝血因子V、VIII和XIII以及蛋白C。凝血酶还启动了多种细胞和血管反应等，包括内皮细胞的增生、纤溶酶原激活因子的排出(ejection)等。考虑到凝血酶涉及大量的关键生物调节性活动(bioregulatory events)，针对凝血酶活性中心抑制凝血酶必然会非常有效，并且在控制多种病理生理学病症中提供更多前景。

有三种基本方法涉及止血系统以防止不期望的血栓形成——在凝血系列反应(clotting series)(首先，凝血酶和凝血因子Xa)中使用丝氨酸蛋白酶的直接和间接抑制剂；使用抗血栓形成制剂(拮抗剂GPIIb/IIIa、阿司匹林、凝血酶受体拮抗剂等)，它们减少凝血酶的聚集属性，因此防止进一步凝血；以及使用维生素K拮抗剂，它们减少凝血因子前体在肝脏中的合成。

目前在临床中使用的三种主要的抗血栓形成制剂——普通肝素(unfractionated heparin)、口服的抗凝血剂华法林(warfarin)(维生素K拮抗剂)和用作凝血细胞聚集抑制剂的阿司匹林。但是，这些制剂中的每一种在使用上都有局限，并且产生不期望的副作用。

普通肝素(UFH)是天然的阴离子型多糖，是重复二糖单元所构成的不同链长度多糖的混合物，所述二糖由糖醛酸(L-艾杜糖醛酸和/或D-葡糖醛酸)残基和D-葡糖胺残基组成。不同来源的肝素其分子量不同，为3000-5000至30000-40000道尔顿，峰值在12000至15000道尔顿之间。

普通肝素及其较轻(lighter)的类似物(低分子量肝素或LMWH)为间接抗凝血剂。它们本身不抑制凝血酶，而是只增强天然凝血抑制剂抗凝血酶III(ATIII)的作用。因此，如果出于某些原因患者血浆中的ATIII含量非常低的话，肝素的抗凝血剂作用就会弱。

普通肝素在用于临床实践中时，存在许多问题：

1.普通肝素的作用短暂，在从药物中释出后很快就清除，并且UFH不能降低血栓形成事件复发的风险。

2.肝素间接地发挥抗血栓形成作用，并且为了完全表现该作用，其必须在系统中存在抗凝血酶时使用。

3.肝素只针对循环凝血酶(circulating thrombin)呈现活性，并且几乎不抑制吸附在血凝块上的凝血酶。

4.同样剂量的肝素在不同的患者中具有不可预测的响应，原因很多，包括血浆中的ATIII水平、单次制剂注射速率、不同血浆蛋白以及激活的凝血细胞(血小板因子3、肝素酶等)作用下的肝素结合及中和。这要求以频繁的间隔监控凝血系统的状态。

5.出血性并发症的风险和血小板减少的可能性。

6.长期以肝素治疗(超过6个月)和过高的肝素剂量(＞15000单位)可能会并发骨质疏松症。

7.在医院条件下，肝素只能经静脉内注射。