[发明专利]使用氟喹诺酮的用于调节眼内炎的组合物和方法无效

专利信息
申请号: 200880103669.6 申请日: 2008-08-08
公开(公告)号: CN101784275A 公开(公告)日: 2010-07-21
发明(设计)人: K·W·沃德;张金忠;M·S·约纳斯 申请(专利权)人: 博士伦公司
主分类号: A61K31/47 分类号: A61K31/47;A61P27/02
代理公司: 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人: 张晓威
地址: 美国*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 使用 氟喹诺酮 用于 调节 眼内炎 组合 方法
【说明书】:

发明背景

本发明涉及使用氟喹诺酮的用于调节眼内炎的组合物和方法。而且,本发明涉及使用氟喹诺酮的用于治疗或控制导致眼内炎的眼部或眼睛感染的组合物和方法。

人体和环境的接触面广大,因此给环境的有毒力的病原体提供很多潜在的侵入机会。眼的外部组织构成该接触面的部分,因此,眼与其外围组织也易受有毒力的微生物的伤害,它们的侵入和不受控制的生长导致各种类型的眼睛感染,导致炎症,诸如睑缘炎、结膜炎或角膜炎,如果不治疗,它们可导致严重的视力损害。导致眼睛感染的常见的微生物类型是病毒、细菌和真菌。这些微生物可以直接侵入眼的表面,或通过外伤或手术渗透入眼球,或由于全身性疾病通过血流或淋巴系统传染至眼中。这些微生物可以攻击眼结构的任何部分,包括结膜、角膜、色素层、玻璃体、视网膜和视神经。眼部或眼睛感染可导致眼内或眼周的剧烈疼痛、肿胀和组织发红,以及视力模糊和下降。

外来病原体侵入开始后不久,人体固有的级联被激活。白细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)被吸引到感染部位,试图通过吞噬作用消灭外来病原体。白细胞和一些受侵袭的组织细胞被病原体活化,合成和释放促炎细胞因子,诸如IL-1β、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、GM-CSF(粒-巨噬细胞集落刺激因子)和MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)。然后,这些被释放的细胞因子进一步吸引更多的免疫细胞到受感染部位,放大免疫系统的应答以保护宿主对抗外来病原体。例如,IL-8和MCP-1分别是中性粒细胞和单核细胞的强有力的趋化物和活化剂,而GM-CSF延长这些细胞的存活期并增强它们对其它促炎激动剂的应答。TNF-α可活化这两种类型的细胞并且可进一步刺激从这些细胞释放IL-8和MCP-1。IL-1和TNF-α是T和B淋巴细胞的强有力的趋化物,这两种细胞被活化以产生对抗外来病原体的抗体。

虽然炎症应答对从感染部位清除病原体是必需的,但是,长时间的或过度活跃的炎症应答会损坏周围组织。例如,炎症导致感染部位的血管扩张,增加到达该部位的血流。结果,这些扩张的血管出现渗漏。长时间的炎症后,渗漏的血管会在周围组织中产生严重的水肿并且破坏周围组织的正常机能(参见,例如V.W.M.van Hinsbergh,Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology,Vol.17,1018(1997))。另外,巨噬细胞持续占主导地位地存在于损伤部位继续使这些细胞产生毒素(诸如活性氧族)和基质降解酶(诸如基质金属蛋白酶),它们对病原体和宿主组织都是有害的。因此,应该控制长时间的或过度活跃的炎症,以限制对人体的无意伤害并且加快人体的痊愈进程。

眼内炎是眼内腔(即眼前房和眼后房)和周围组织的炎症。在大多数情况下,感染(它可以由细菌、真菌、病毒或寄生虫导致)引起这种炎症。手术后眼内炎是最常见的一种眼内炎,它由白内障、青光眼、视网膜手术、或放射状角膜切开术后的细菌感染引起。与眼内炎相关的最常见的细菌是表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)。眼内炎病例中也已经发现了其它葡萄球菌属(Staphylococus)、链球菌属(Streptococcus)和假单胞菌属(Pseudomonas)。非感染性眼内炎可以是眼的穿透伤或白内障手术后保留的天然材料的结果。血源性眼内炎是由通过血流传播并且迁入眼部的感染导致的。不进行迅速治疗,眼内炎会导致视力损失。

糖皮质激素(本文中也称为“皮质类固醇”)代表一系列炎性病症,包括急性炎症的最有效的临床疗法之一。然而,甾体药物会具有威胁患者的整体健康的副作用。

已知某些糖皮质激素比这一类中的其它化合物具有更高的提升眼内压(″IOP″)的可能性。例如,已知泼尼松龙(一种非常有效的眼部抗炎剂)比氟米龙(它具有中等的眼部抗炎活性)更容易提升IOP。还已知,与糖皮质激素的局部眼部使用有关的IOP升高风险随时间而增加。换句话说,慢性地(即长期地)使用这些药剂增加IOP显著升高的风险。不像与眼睛前部的外表面的物理创伤或感染相关的急性眼部炎症(这需要约数周的短期治疗),眼睛后部的感染和炎症会需要长时期的治疗,一般需数月或更长时间。这样长期使用皮质类固醇显著增加IOP升高的风险。另外,还已知,使用皮质类固醇以剂量依赖型和时间依赖型的方式增加白内障形成的风险。一旦形成白内障,尽管停止皮质类固醇治疗,它们也会进展。

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